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Cell:要想减肥,得先过酶TBK1这一关

有没有想过为什么肥胖的身体燃烧更少的热量,或者为什么节食往往导致减肥瓶颈?在这两种情况下,身体都试图通过调节能量消耗来捍卫它自身的体重。到现在为止,这是如何发生的一直是一个谜。

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有没有想过为什么肥胖的身体燃烧更少的热量,或者为什么节食往往导致减肥瓶颈?在这两种情况下,身体都试图通过调节能量消耗来捍卫它自身的体重。到现在为止,这是如何发生的一直是一个谜。

美国加州大学圣地亚哥分校糖尿病与代谢健康研究所所长Alan Saltiel博士说,“人体通过抑制能量消耗来高效地储存能量,以便在以后需要的时候使用。如果饥饿来临,那么这是自然界确保你存活下来的方式。”

在一项新的研究中,来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员鉴定出在肥胖和禁食期间,TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1, TBK1)在控制能量消耗(或者说卡路里燃烧)中发挥着关键性的作用。相关研究结果发表在2018年2月8日的Cell期刊上,论文标题为“TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue”。

linSu40mQixyI_600.jpg图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.01.007

Saltiel说,“我们获得的两个重要的观察结果与肥胖和禁食中的代谢减缓相关联。我们发现两个新的交织在一起对这种能量消耗系统进行自我调节的反馈回路。可以把它看作是家里的恒温器,它感知温度的变化,从而关闭和开启热量。”

利用小鼠模型,这些研究人员观察到第一个反馈循环:由肥胖引发的慢性应激通过激活NFκB通路来导致炎症产生。这种通路诱导与炎症和肥胖相关的基因(包括TBK1)表达。当TBK1受到激活时,它会关闭作为能量消耗的主要调节者之一的AMPK,因而降低细胞燃烧卡路里的能力,从而导致脂肪储存。这是肥胖减少能量消耗的机制。

结果证实酶AMPK在禁食期间也能感知能量水平的变化,并通过指导细胞(特别是脂肪细胞)来燃烧作为一种能量来源的脂肪,从而增加能源消耗。但是,当禁食激活AMPK时,它会启动TBK1,这最终抑制AMPK在燃烧脂肪中的作用。

Saltiel说,“这个反馈回路通过炎症和禁食来阻止能量消耗。当我们剔除小鼠脂肪细胞中的TBK1时,能量消耗得到了恢复。但是发生的其他事情让我们感到惊讶---炎症增加了。”

TBK1参与第二个反馈回路:尽管NFκB诱导TBK1表达,但TBK1转过头来抑制NFκB。TBK1的活化通常会减轻炎症,但不会完全消除它,而是导致它降低到一个较低的水平。当缺乏TBK1时,炎症增加了。

肥胖小鼠中的TBK1缺失会导致体重减少和炎症增加,但是在正常体重的小鼠中,这种缺失不会导致这样的变化。这也就解释了限制卡路里如何可能降低炎症。

Saltiel说,“抑制TBK1有潜力通过增强燃烧一些脂肪的能力来恢复肥胖状态下的能量平衡。这很可能并不是解释禁食或肥胖中的能量消耗的唯一途径,但是这一信息为我们可能开发抑制TBK1或其他参与代谢的酶的药物提供了新的见解。”

一种可能的TBK1抑制剂被称作氨来占诺(amlexanox)。氨来占诺是一种用于治疗哮喘的抗炎和抗过敏药物,它是20世纪80年代在日本开发的。去年在Cell Metabolism上发表的一篇论文中,Saltiel和他的研究小组在一项针对一小部分服用氨来占诺12周的2型糖尿病患者的随机双盲的安慰剂对照的临床试验中报道了临床显著的血糖下降。

在之前的一项研究中,Saltiel及其同事们报道当肥胖小鼠中的TBK1受到诱导时,它会导致能量消耗下降或燃烧的卡路里减少。给予肥胖小鼠氨来占诺可导致它们体重减少,同时它们对胰岛素的敏感性增加了,从而改善它们的糖尿病和脂肪肝疾病病情。

当前的这项新研究揭示了为何氨来占诺可能是有效的。

Saltiel说,“如果我们调整这种途径,那么我们可能会再次加速新陈代谢,从而提高能源消耗。我认为还可能需要做两件事:通过节食来减少能量摄入,同时通过阻止燃烧卡路里时的这种补偿性的下降来增加能量消耗。我们知道,单靠饮食是行不通的,原因就如前所述。”

参考资料:

Peng Zhao, Kai in Wong, Xiaoli Sun et al. Enzyme Plays a Key Role in Calories Burned both During Obesity and Dieting. Cell, 8 February 2018, 172(4):731–743, doi:10.1016/j.cell.2018.01.007

Enzyme Plays a Key Role in Calories Burned both During Obesity and Dieting

文章来源:生物谷

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