20年等待！FDA批准首个基于诺奖技术的新疗法

8月10日，美国FDA宣布批准第一款基于RNA干扰（RNAi）技术的治疗药物——patisiran，适用于一种损伤心脏、神经功能的罕见病。其中，RNAi技术可以针对性沉默与疾病相关的特定基因，从而阻止致病蛋白的表达。

这是自20年前RNAi技术被发现以来，首个被证实有临床价值并获批上市的RNAi药物。“它是RNAi领域的一大里程碑。” RXi制药公司的业务开发部主管 James Cardia评价道。

首个RNAi药物

Patisiran由Alnylam公司研发通过沉默与罕见疾病——遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hereditary transthyretin amyloidosis）有关的基因，阻止突变的转甲状腺素蛋白（TTR）在体内积累，进而防止心脏和神经功能受损。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性影响着全世界约5万人的健康和生命，患者从症状发作开始时，平均寿命为2.5 - 15年。

Alnylam通过将装载有短链干扰RNAs的脂质纳米颗粒注入肝脏，阻止异常蛋白表达。2017年，Patisiran曾获FDA突破性疗法认定。

在巴西利亚大学研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida认为，这一款药物的获批意味着药理学教科书需要重新编写。“未来，我们将获得更多的此类药物。”他预期道。

20年努力

1998年，科学家们首次在线虫体内证实RNA干扰沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi领域的两位杰出科学家——斯坦福大学医学院的Andrew Fire、马萨诸塞大学医学院的Craig Mello荣获诺贝尔生理学或医学奖。

但是，将RNAi技术应用于医学，科学家们首先需要解决：如何将RNA分子安全有效的运送至目标器官？他们需要找到一种方法阻止RNA在血液中降解，防止它被肾脏过滤掉，并允许其离开血管从而扩散至组织中。“事实证明，这是一个远比我们预期要困难得多的问题。” 致力于RNAi研发的Dicerna公司首席执行官Douglas Fambrough表示道。

随着研究频频受挫，投资者们开始失去信心。2008年，纽约投资银行Piper Jaffray的分析师Edward Tenthoff建议他的客户停止购买Alnylam股票，他表示：“我们在技术上看到了希望，却没办法兑现。”

到2010年，大型制药公司都对RNAi药物研发失去兴趣。2016年，RNAi领域再受重创——Alnylam的在研药物在一项临床试验中出现了患者死亡事件，于是放弃了其领先的一个RNAi项目。

但是绝境逢生，包括Alnylam在内的一些RNAi公司开始解决RNA运输的问题，Tenthoff开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam尝试了许多传递途径和目标器官，例如将RNA分子包裹在脂肪纳米颗粒中，或者通过化学修饰RNA以确保其能够安全度过血液循环。

RNAs以这些方式被保护，并被注射到血液中，往往会在肾脏和肝脏中积累。这促使公司研究了主要由肝脏产生的转甲状腺素蛋白（transthyretin）。在临床试验中，225名表现出神经损伤迹象的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者在接受治疗之后，平均步行速度显著提高。而安慰剂组的行走速度下降。

未来

纽约洛克菲勒大学的生物化学家、公司联合创始人Thomas Tuschl认为，未来我们能够超越肝脏。Quark制药公司正在检测针对肾脏、眼睛中的蛋白质的RNAi疗法，而位于加州帕萨迪纳的Arrowhead制药公司正在研发一种可吸入式的RNAi疗法，用于治疗囊性纤维化。

“对于RNAi的未来，我从来没有像现在这样乐观过。” Fambrough表示道。

RNA传递技术的进步也可能让开发基于CRISPR-Cas9技术的基因编辑疗法的研究人员受益。和之前的RNAi一样，CRISPR-Cas9已经成为遗传学实验室的一种常见工具。但是距离真正临床应用，CRISPR依然有很长的路要走——类似于传统药物，RNAi疗法会随着时间的推移而分解。然而，基因编辑的目的是永久性的，这无疑放大了对安全性的担忧。

参考资料：

Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait

First RNAi Therapy Approved by FDA