乳腺癌治疗：正大天晴1类新药TQB3303获批临床

12月3日，CDE官网公示了新的临床试验默示许可药品，其中，正大天晴的TQB3303在列，适应症为乳腺癌等晚期实体肿瘤。TQB3303是正大天晴自主研发的1类新药，其临床申请于2019年9月获得CDE承办受理，受理号为CXHL1900301、CXHL1900302和CXHL1900303。

（资料来源：CDE）

4款乳腺癌药物去年上市，乳腺癌成研发热点

先来看适应症，乳腺癌，这两年NMPA批准的治疗乳腺癌的新药不少。先是2018年，4款重磅乳腺癌靶向治疗药物国内上市，分别是罗氏的抗体类帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名：帕捷特/Perjeta）、阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib，商品名：利普卓/Lynparza）、辉瑞的CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib，商品名：爱博新/IBRANCE）以及恒瑞的HER2-TKI马来酸吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）。接着就是2019年11月底，微芯生物的HDAC抑制剂西达本胺获批第2个适应症，联合依西美坦治疗雌激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌。可以看到，发病率位列中国第五的乳腺癌逐渐成为国内外药企的研发热点。

遗憾的是，笔者并未查询到TQB3303具体靶点是什么，如果有知道内情的欢迎留言讨论。其实也不难，今天笔者就把乳腺癌治疗靶点梳理一遍，TQB3303具体靶点应该就是其中之一了。

乳腺癌分子分型

首先讲一下乳腺癌的分型，才能对靶点下药。目前，临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）以及增殖细胞核抗原Ki-67这四个指标的表达程度来划分不同的分子分型。其中最常见的分型是HER-2阴性、HR（激素受体）阳性。HER-2阳性的患者一般会叠加靶向治疗，HR阳性的患者会使用内分泌治疗。

乳腺癌患者分子分型

（资料来源：2019CSCO乳腺癌指南、美国国家癌症研究所）

乳腺癌中美治疗指南对比

先来看一下NCCN（美国国家综合癌症网络）和CSCO（中国临床肿瘤学会）乳腺癌治疗指南对比。

乳腺癌中美治疗指南对比

（资料来源：NCCN、CSCO、《2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析》，《3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析》）

总体来说，从药物选择丰富度和临床试验证据强度来看，CSCO的推荐治疗方案落后于NCCN。一方面说明国内药物上市、研发速度落后于国外，尚有较多临床需求未被满足；另一方面也说明了这些在美国上市，经NCCN推荐，但在中国尚未上市的药品，在中国仍有较大的潜在市场空间。

乳腺癌靶向治疗药物分类

除了传统的化疗药物外，乳腺癌靶点治疗药物大致可以分为5大类，分别是：HER-2靶向药、内分泌治疗药物、与内分泌耐药相关的CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂、治疗三阴性乳腺癌BRCA1/2突变的PARP抑制剂以及PD-1/PD-L1药物。

（1）HER-2靶向药

大约有20-30%的乳腺癌会有HER-2过度表现的现象。当HER-2过度表现，细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长，最终造成癌症发生。HER-2靶向药主要包括抗体类药物、抗体药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）这3类。

乳腺癌已上市HER-2靶向药

（资料来源：FDA、wind医药、PDB）

目前，暂未在国内上市的HER2靶向药有来那替尼和T-DM1。

（2）内分泌治疗药物

乳腺癌是一种性激素依赖性肿瘤，主要受雌激素和孕激素调控。雌激素与其受体（ER）结合后，受体构象发生改变，转录活性区域AF1和AF2暴露，受体组成二聚体形成转录复合物，此复合物通过结合雌激素反应元件（ERE）促进靶基因转录，最终促进肿瘤细胞增殖。

内分泌药物通常通过降低患者体内的雌激素水平或不让雌激素发挥作用，来有效抑制乳腺癌细胞的生长和繁殖。有70%-75%的乳腺癌患者激素受体（ER/PR）表达阳性，这些患者通常会对单独内分泌治疗或与靶向药物联合应用的治疗方案有较好的响应。

乳腺癌已上市靶向激素受体的内分泌治疗药物

（资料来源：wind医药、FDA、丁香园）

基础内分泌用药品种成熟，上市时间长，市场几乎被国外药企垄断。

（3）与内分泌耐药相关的CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂

在HR阳性患者中，有接近30%的晚期患者对内分泌治疗原发性耐药，此外还有约20%的患者最终会出现获得性（继发性）耐药。内分泌原发性耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及ER基因多态性有关。而继发性耐药的主要机制与相关信号通路的异常激活有关。这些异常的信号转导通路包括生长因子受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路（PI3K-AKT-mTOR）、有丝分裂原活化蛋白激酶通路（Ras-Raf-MEK-MAPK）和细胞周期调控通路（cyclinD1-CDK4/6）等。针对这些通路和潜在驱动基因，研究人员开发了一系列针对性的靶向治疗药物，包括mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等。

乳腺癌已上市的针对内分泌耐药的靶向药物

（资料来源：wind医药、FDA）

其中，全球第一个CDK4/6抑制剂-辉瑞的CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib，商品名：爱博新/IBRANCE）于2018年8月获NMPA批准上市，成为国内第一个上市的CDK4/6抑制剂。

（4）治疗三阴性乳腺癌BRCA1/2突变的PARP抑制剂

BRCA1/2是三阴性乳腺癌药物研究最热门的靶点。研究发现，三阴性乳腺癌中BRCA基因的突变率高，10%-20%的TNBC携带BRCA突变；这其中有57-80%的BRCA1突变和23-35%的BRCA2突变。携带BRCA突变的TNBC患者可以针对BRCA基因进行靶向治疗。目前研发出的针对BRCA突变的靶向药物主要是PARP抑制剂。

乳腺癌已上市的PARP抑制剂

（资料来源：wind医药、FDA）

全球仅有4款PARP抑制剂上市， 而获批BRCA突变乳腺癌相关适应症的仅有2款。中国仅有奥拉帕利一款PARP抑制剂上市，但尚未获批乳腺癌相关适应症。

（5）PD-1/PD-L1药物

在三阴性乳腺癌中，PD-L1表达率远远高于其他亚型，是其他亚型的3-4倍，因此肿瘤免疫疗法在三阴性乳腺癌中有较好的治疗前景。目前，获批乳腺癌适应症的仅有罗氏的PD-L1阿特珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq），被批准联合白蛋白结合型紫杉醇用于三阴性乳腺癌PD-L1阳性患者的一线治疗。目前，阿特珠单抗尚未登陆中国。

靶点竞猜！CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂或PARP抑制剂

从这5类乳腺癌靶点治疗药物来分析，首先排除PD-1/PD-L1药物，正大天晴研发的PD-L1药物是TQB2450；其次，排除内分泌治疗药物，因为这类药物研发难度较大，并且被外国药企垄断；然后，排除HER-2靶向药，TQB3303属于1类化药，只可能是小分子TKI，而这类药物研发药企众多，几乎是红海，笔者认为可能性不大。因此，最后笔者盲猜TQB3303应该是CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂和PI3K抑制剂中的一种。

未来CDK4/6抑制剂和HER2靶向药占据主要市场份额

根据GLOBOCAN 2018统计数据显示，2018年全球乳腺癌新发患者人数为208.9万人，为发病率第二的癌种，仅次于肺癌。根据国家癌症中心2019年发布的最新报告，2015年中国乳腺癌新发患者数为30.4万人，占全国所有癌症新发病例的7.81%，发病率在总人口中位列第五，女性人口中位列第一。

相关机构预测到2025年，乳腺癌药物全球市场将扩大到384亿美元，复合年增长率约为11%。当前乳腺癌治疗药物市场仍然由曲妥珠单抗领跑，2018年销售额高达71亿美元。紧随其后的是CDK4/6抑制剂爱博新（哌柏西利）、帕妥珠单抗、紫杉醇和mTOR抑制剂依维莫司等。根据GrandViewResearch的报告推测，未来美国市场CDK4/6抑制剂和HER2靶向药会占据主要的市场份额，并且CDK4/6抑制剂的市场增速会远远大于HER2靶向药。

截止2018年11月1日，乳腺癌领域共有1413项新药临床试验研究，处于Ⅰ期的有499项试验，处于Ⅱ期的有645项试验，处于Ⅲ期的有269项试验，临床Ⅱ期研究占主导地位。这些临床试验的研究主要集中在美国、欧洲和中国大陆，其中美国有849项，中国大陆有158项。

参考来源：乳腺癌产品梳理