干货 | 重磅大品种 这些药企都做了

▍特约撰稿：贾小庆

要说当今制药界最强的生产企业有哪些？笔者认为当属辉瑞、AZ、赛诺菲、拜耳、罗氏制药，强企业必有强企业的主打品种，那么上述五家全球最强企业都有什么主打品种呢，笔者总结下可以用“三驾马车”来概括五强主打品种（详细见下表）。

五强“三驾马车”明细

罗氏制药的“三驾马车”一直是在中国表现亮亮，根据10月16日，罗氏集团发布2019年第三季度财报统计，在降价进医保等政策促进下，GBI此前报道，今年Q1和Q2，罗氏中国区业绩分别同比增长64%和58%。基于前9个月的优异表现，加上新药帕捷特和安圣莎上市后亦表现不俗，罗氏集团上调了2019年业绩预期，有望实现全年高位个位数稳定增长。

刚刚公布的2019国家医保谈判结果，罗氏制药的五款靶向药物赫赛汀®（曲妥珠单抗）、安维汀®（贝伐珠单抗）、特罗凯®（厄洛替尼）、安圣莎®（阿来替尼）和帕捷特®（帕妥珠单抗）全部成功通过国家医保谈判，可以说是大获全胜。

2017年第二轮国家医保目录谈判进入之后，罗氏制药的“三驾马车”拉出了业绩长红的曲线，按照2018年，罗氏制药统计：中国区3款产品销售量猛增75%，销售额则增长了28%。那么本次罗氏制药五款神药全部成功通过国家医保谈判，意味着最近两年罗氏制药在中国的业绩也将是长红的曲线。

不过2019年FiercePharma发布了一份可能面临专利挑战风险的十大药物清单，在这十大风险的十大药物清单中美罗华、赫赛汀、安维汀赫然在列。

2018年4月12日，我国宣布“对创新化学药设置最高6年的数据保护期，保护期内不批准同品种上市；对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿”。

那么按照FiercePharma的数据统计美罗华、赫赛汀、安维汀究竟遇到哪一些仿制药呢？

今天先谈谈罗氏制药赫赛汀的市场仿制情况

赫赛汀化学名曲妥珠单抗，是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。

赫赛汀的治疗适应症按照“注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点-（征求意见稿）”一文，国内审批的有三个依次是早期乳腺癌辅助治疗、转移性乳腺癌、转移性胃癌（见下表）。

早期乳腺癌新辅助治疗这一项，中国和美国都没有批准，只有欧盟批准，其批准的治疗方案为“与新辅助化疗联合用于局部晚期（包括炎性乳癌）或肿瘤直径>2 cm的HER2阳性早期乳腺癌。（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次或初始负荷剂量为 8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）”

赫赛汀于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，该药在今年6月18日已度过一项关键专利保护期（美国专利过期），其中欧盟早于2014年7月份专利到期。据罗氏财报显示，赫赛汀2018年全球销售额为69.29亿美元，同比增长1%，增长的区域，罗氏在财报中表示，增长动力主要来自美国和中国市场。

资料来源：中国医药工业信息中心

目前2013年印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion） 和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）、2018年欧盟的Ontruzant等都有一个生物类似药上市。其中安进和艾尔建宣布在美国市场推出Mvasi（17年美国FDA批准，联合化疗治疗转移性结直肠癌、联合化疗治疗非鳞状非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、联合干扰素α治疗转移性肾细胞癌、联合化疗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌）和Kanjinti（19年6月份获批，适用于赫赛汀所有已批准的适应症），在加上印度药企必奥康（Biocon）与迈兰合作开发的Ogivri于2017年12获得FDA批准，预计赫赛汀的销售业绩预计将面临重创。

在欧洲的数据，受到生物仿制药的影响，赫赛汀下滑-44%，基本等于腰斩（附图数据来源：罗氏制药2019第一季度业绩报告）

国外市场仿制药风生水起，那么国内市场的仿制药市场如何呢？

这个早在2017年国家食品药品监督管理局药品审批中心就发布“注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点-（征求意见稿）”（详细下图）

“注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点-（征求意见稿）”一文中从药代动力学比对研究（PK比对研究）、有效性比对研究、安全性和免疫原性研究等三个方便论述了曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计要点。同时也指明了曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略，如药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展 药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。如药学和药理毒理试验未能证明试验药与参照药相似，按新药研发路径开发等。

国家食品药品监督管理局药品审批中心发布“注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点-（征求意见稿）”之后，国内工业也兴起一批仿制风气，笔者根据国家食品药品监督管理局药品审批中心检索以“曲妥珠单抗”为关键词的受理品种共有四家五个品规，其中2014年两个，分别是华兰基因工程有限公司和正大天晴药业集团股份有限公司各一个品种。2019年是两个厂家分别是上海复宏汉霖生物制药有限公司和海正药业（杭州）有限公司（详见下图）。

但是通过检索另外一个数据来看，就不是特别理想，通过国家食品药品监督管理局药品审批中心检索以“曲妥珠单抗”为关键词的在审品种只有上海复宏汉霖生物制药有限公司一家在审批（详见下图）。

由于赫赛汀是重组人源化单克隆抗体，为活体细胞制成，很难精确仿制，因为生物药是由活的细胞通过特定的表达系统生产出来的，活的细胞可以是细菌、酵母菌、或者是哺乳动物的细胞。培养条件、提纯工艺、实际配方以及运输和存储条件都会对生物药的品质产生影响，所以生物药不像化学药那样，分子量小，化学结构简单，容易被仿制，比如阿司匹林原研药是拜耳但是现在有上千家工业在生产。目前生物药的仿制一般称为“生物类似药”，是以“生物类似药”的形式存在。

按照《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》生物类似药：是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品。生物类似药就是说质量、安全性和有效性三个方面的要求和原研药具有相似性的治疗性。

笔者通过“HER2”为关键词检索国家食品药品监督管理局药品审批中心数据发现以“HER2”为品名关键词检索的受理品种多达近30种（具体见下）

同“曲妥珠单抗”为关键词的检索方式一样，虽然“受理品种”很多，但是“再审品种”不是特别多，目前以“HER2”为品名关键词检索的再审品种只有三个品名（具体见下）。

通过检索三生国健官网可以看出，其拥有多种处于不同开发阶段的领先抗体产品，注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体已经到了新药申请阶段（具体见下）。

同时通过复宏汉霖官网查询也可以看出，其目前利妥昔单抗注射液已经上市，已经取得了不菲的业绩，其在研制品种有注射用曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗等罗氏制药主流品种，如果这些品种一旦全部通过上市，势必会给罗氏带来一定冲击。

复宏汉霖研究进展：

据复宏汉霖官网在研品种统计（部分）

虽然仿制药竞争情况如此激烈，但罗氏制药似乎早已就为赫赛汀面临的生物类似药竞争做好准备，2013年在赫赛汀上市五年之后，罗氏制药便上市了靶向HER2的抗体偶联物恩美曲妥珠单抗。虽然该药物上市多年，销售迟迟未达到罗氏制药的预期，但罗氏制药依旧希望恩美曲妥珠单抗能够接过赫赛汀的重任，并通过扩大适应症来提升市场份额。

2019国家医保谈判结果，罗氏制药的五款靶向药物全部成功通过国家医保谈判，又将迎来一次数据长红的曲线，所以短时间之内，罗氏巨头还无企业能撼动，用江苏省医药有限公司零售部总经理曹宗华的一句话就是“流水的巨头,铁打的罗氏”。