2020年值得关注的20款创新疗法

2020年有望获得FDA批准的10款潜在重磅疗法：

Inclisiran：首款治疗大众疾病的RNAi疗法

公司：诺华（Novartis）/The Medicines Company

适应症：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）

由The Medicines Company和Alnylam公司联合开发的RNAi疗法inclisiran有望成为首款治疗大众疾病的RNAi疗法。Inclisiran通过靶向编码PCSK9蛋白的mRNA，降低PCSK9蛋白的表达。与已经上市的PCSK9抑制剂相比，它的优势在于患者每年只需要注射两针就可以帮助控制LDL-C水平。

即使接受最佳他汀类疗法的治疗，仍然有很多患者的LDL-C水平不能达到推荐范围。Inclisiran有望为这些患者提供一款简便的创新治疗选择。诺华公司斥资97亿美元收购The Medicines Company也表现出对这款疗法成为重磅药物潜力的肯定。

Bempedoic acid：降低坏胆固醇的“first-in-class”疗法

公司：Esperion

适应症：低密度脂蛋白胆固醇水平过高

Esperion公司开发的bempedoic acid是一款口服ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂。它可以降低胆固醇的生物合成，提高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体水平，从而导致更多LDL-C从血液循环中被清除，降低血液中的LDL-C水平。它可以作为单药疗法或者与辉瑞（Pfizer）公司的ezetimibe联用，帮助那些接受最佳他汀类药物治疗后，LDL-C水平仍未达标的患者降低LDL-C水平。这款创新疗法的新药申请有望在明年初获得FDA的答复。

▲Bempedoic acid/ezetimibe的作用机制（图片来源：Esperion公司官网）

Risdiplam：改变SMA疾病进程的口服疗法

公司：罗氏（Roche）

适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）

今年对于SMA患者来说是突破性的一年，诺华公司的基因疗法Zolgensma的问世给他们提供了一种潜在的治愈性疗法。虽然Zolgensma的长期疗效仍然需要继续观察和评估，但是这款疗法让SMA患者看到“一次治疗，终身受益”的希望。

而明年，SMA患者有望获得一款口服SMA疗法。罗氏公司开发的risdiplam通过影响编码SMN蛋白的SMN2基因的mRNA剪接过程，提高患者体内的SMN蛋白水平。它不但在治疗症状最严重的1型SMA儿童患者时能够挽救他们的生命，而且在治疗症状较轻的2型和3型SMA患者时也能够提高他们的运动能力。

口服疗法虽然不能像基因疗法一样具有“一劳永逸”的潜力，但是它是医生和患者们都更为熟悉的剂型，并且可能具有更广泛的可及性。Risdiplam的新药申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格。

Valoctocogene roxaparvovec：首款治疗A型血友病的基因疗法

公司：BioMarin

适应症：严重成年A型血友病

对于严重A型血友病来说，即使每周接受2-3次常规凝血因子VIII（factor VIII）的治疗，仍然不能完全防止出血事件的发生。Valoctocogene roxaparvovec使用AAV5病毒载体，将表达因子VIII的转基因递送到患者体内。临床试验结果表明，严重A型血友病患者在接受一次治疗后3年的过程中，年出血率和因子VIII使用率平均下降96%。

BioMarin公司已经向欧盟递交上市申请，并且昨日向美国FDA递交这一基因疗法的生物制品许可申请（BLA）。

奥贝胆酸：首款治疗非酒精性脂肪性肝炎的创新疗法

公司：Intercept

适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

2019年对于NASH治疗领域来说是令人警醒的一年。多款治疗NASH的单药或组合疗法在临床试验中受挫，提醒大家NASH仍然是一种非常复杂的疾病。而在众多挫折之中，Intercept公司的奥贝胆酸（OCA）在3期临床试验中的成功分外显眼。这款法尼醇X受体（FXR）激动剂的新药申请已经获得FDA的优先审评资格，明年有望成为治疗NASH的首款获批疗法。

▲OCA通过激活FXR产生疗效（图片来源：参考资料[3]）

Sacituzumab govitecan：抗体偶联药物的复兴

公司：Immunomedics

适应症：三阴性乳腺癌

抗体偶联药物（ADC）领域在今年出现重大突破，三款新药获得FDA批准，包括罗氏旗下基因泰克公司的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq），Seattle Genenics和安斯泰来（Astellas）联合开发的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），和第一三共和阿斯利康联合开发的Enhertu（fam- trastuzumab deruxtecan-nxki）。

Immunomedics公司开发的sacituzumab govitecan是一款将靶向TROP-2的抗体与化疗药物伊利替康（irinotecan）的活性代谢物SN-38连接构成的ADC。TROP-2是在多种人类肿瘤中过度表达的细胞表面受体。今年4月，康桥资本投资建立的Everest Medicines与Immunomedics公司达成合作，获得这一ADC在大中华区、韩国以及一些东南亚国家和地区的独家研发权益，合作总金额最高可达8.35亿美元。

Immunomedics公司已经向FDA递交了sacituzumab govitecan的BLA，用于三线治疗三阴性乳腺癌患者。

Filgotinib：寻找安全并有效的JAK抑制剂

公司：吉利德科学

适应症：中重度类风湿性关节炎

JAK信号通路在癌症、自身免疫性疾病、以及炎症性疾病中都起到重要作用，也是为开发新药提供了多个重要靶点。今年，两款第二代JAK抑制剂获批，它们分别是艾伯维（AbbVie）公司的JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib）和新基（Celgene）公司的JAK2抑制剂Inrebic（fedratinib）。

JAK/STAT信号通路由于介导多种细胞因子的信号传导，因此毒副作用是业界关心的问题，尤其是治疗非致命的炎症性疾病（例如类风湿性关节炎，银屑病）时，拥有良好的安全性和耐受性就更为突出。潜在血栓风险导致患者死亡是限制已经获批的JAK抑制剂应用范围的重要原因。

▲JAK信号通路和靶向这一通路的在研疗法（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

吉利德科学和Galapagos联合开发的JAK1抑制剂filgotinib在安全性临床试验中并没有表现出和血栓风险或血小板水平升高的明确关联。该公司日前已经向FDA递交了这款创新疗法的新药申请。FDA对这款JAK1抑制剂安全性的评估将是业界关心的焦点。

Roxadustat：靶向诺奖信号通路的贫血疗法

公司：珐博进

适应症：肾性贫血

由珐博进（FibroGen），安斯泰来（Astellas）和阿斯利康（AstraZeneca）公司联合开发的罗沙司他（roxadustat）是一款治疗肾性贫血的口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。HIF的生理作用不但使红细胞生成素（EPO）表达水平提高，也能促进红细胞生成素受体以及促进铁元素吸收和循环的蛋白表达增加。它靶向的“氧感知通路”在今年10月刚刚获得诺贝尔生理学或医学奖。

这款创新疗法已经在中国获批，治疗透析依赖型和非依赖型肾性贫血患者。珐博进已经在日前向美国FDA递交了新药申请。

Ozanimod：一波三折的多发性硬化症疗法

公司：百时美施贵宝/新基

适应症：多发性硬化症

Ozanimod是百时美施贵宝公司的一款治疗多发性硬化症的创新疗法。它是一款口服特异性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，与S1P1和S1P5这两类受体亚型有选择性的高亲和性。在淋巴组织中，ozanimod能促进淋巴细胞的驻留，从而减少前往中枢神经系统的淋巴细胞数目，从这一方面缓解多发性硬化症的症状。

新基（Celgene）公司开发的这款创新疗法的NDA曾经被FDA拒收，不过在今年6月，美国FDA和欧盟EMA都接受了它的上市申请。这款研发之旅一波三折的药物，距离造福患者只差最后临门一脚。

Aducanumab：“起死回生“的阿尔茨海默病新药

公司：渤健（Biogen）

适应症：早期阿尔茨海默病

渤健公司和卫材（Eisai）公司开发的β淀粉样蛋白抗体aducanumab在2020年的上市申请和它的审评过程将成为业界关注的重点。不但是因为阿尔茨海默病（AD）领域自2003年以来没有任何新药获批，aducanumab可能成为首款改变AD疾病进程的创新疗法；而且对这款新药的审评过程与结果将成为评估FDA在新任局长Stephen Hahn博士上任后，对创新疗法审评态度的风向标之一。

过去两年，FDA在前任局长Scott Gottlieb博士的带领下，大幅度加快了对创新疗法的审评速度。在2019年多款创新疗法的批准比预定时间提前3-5个月。然而，FDA对创新疗法有效性的评估是否严谨也成为业界争论的话题。Aducanumab的两项关键性3期临床试验并没有给出一致的疗效结果。如何平衡满足患者的迫切需求和维护评估疗法有效性的严格标准，将是FDA需要面对的难题。这款疗法能否获批可能面对着很大的不确定性。

除了上述创新疗法以外，2020年还将有多款CAR-T疗法有望获批，其中包括百时美施贵宝靶向CD19抗原的Liso-cel，靶向BCMA抗原的ide-cel，和吉利德科学靶向CD19抗原的KTE-X19。

新的一年里可能来不及得到FDA的批准，但依旧值得关注的10款在研疗法：

JNJ-4528：缓解率100%的CAR-T疗法

公司：杨森，南京传奇

适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤

JNJ-4528（又名LCAR-B38M）是杨森（Janssen）公司和南京传奇公司联合开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。它具有两个靶向BCMA的抗体蛋白域，是一款结构独特的CAR-T疗法。在今年的ASH年会上，这款CAR-T疗法在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中表现出100%的总缓解率和69%的完全缓解率。

▲JNJ-4528在CARTITIDE-1临床试验中产生持久的深度缓解（图片来源：参考资料[11]）

杨森计划在2020年中期向美国FDA递交监管申请。

Tirzepatide：具有双重作用机制的降糖疗法

公司：礼来

适应症：2型糖尿病

礼来公司开发的tirzepatide是一款多肽类药物，具有胃抑制多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂的功能。这款在研新药可以提高胰腺β细胞功能，提高患者的胰岛素敏感性。

在今年美国第79届糖尿病协会（ADA）大会上公布的临床试验数据表明，tirzepatide能够导致患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平和体重显著下降。而且，tirzepatide在治疗2型糖尿病患者的过程中还能够改善与NASH相关的生物标志物水平。

▲Tirzepatide的潜在作用机理和药效（图片来源：礼来官网）

Tirzepatide目前在多项3期临床试验中接受检验，治疗2型糖尿病患者，根据礼来公司今年第三季度财报的信息，进展最快的临床试验将在2020年9月完成。

BMS-986165：临床开发进度领先的TYK2抑制剂

公司：百时美施贵宝

适应症：银屑病，红斑狼疮，克罗恩病，溃疡性结肠炎

TYK2是JAK家族的成员之一，在介导IL-12，IL-23和1型干扰素信号方面具有重要的作用。JAK家族抑制剂在治疗多种炎症性和自身免疫性疾病中已经表现出显著的疗效，然而由于第一代JAK抑制剂特异性不高，导致它们的毒副作用较强。TYK2特异性抑制剂可能具有更小的毒副作用。

▲JAK信号通路以及靶向JAK家族蛋白的靶向疗法（图片来源：参考资料[1]）

BMS开发的BMS-986165是一款口服TYK2别构抑制剂，它通过与TYK2调节蛋白域的结合，能够强力特异性地抑制TYK2的激活。它在治疗银屑病的2期临床试验中已经表现出优良的疗效和安全性。同时，在治疗狼疮性肾炎和炎症性肠病的小鼠模型中也表现出良好的活性。目前，BMS-986165在多项临床试验中治疗不同自身免疫性疾病和炎症性疾病。

Bempegaldesleukin：寻找免疫检查点抑制剂的好帮手

公司：Nektar

适应症：转移性黑色素瘤

包括PD-1/PD-L1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂虽然在治疗多种癌症方面取得卓越的疗效，但是仍然有很多患者对这些疗法没有响应。因此，癌症免疫疗法的重要研究方向之一是找寻免疫检查点抑制剂的“好帮手”，构建组合疗法扩展检查点抑制剂的疗效和使用范围。

Nektar公司开发的bempegaldesleukin是一款倾向与CD122受体结合的IL-2信号通路激动剂。通过选择性激活IL-2信号通路，bempegaldesleukin可能在激活CD8阳性，CD4阳性T细胞和天然杀伤细胞的同时，不激活抑制免疫反应的调节性T细胞（Treg）。

▲Bempegaldesleukin作用机制（图片来源：Nektar公司官网）

BMS与Nektar达成数额高达36亿美元的研发合作，在多种癌症类型中检验bempegaldesleukin与BMS管线中免疫检查点抑制剂Opdivo和Yervoy联用的疗效。在治疗转移性黑色素瘤的1/2期临床试验中，bempegaldesleukin与Opdivo构成的组合疗法达到53%的客观缓解率，34%的完全缓解率和74%的疾病控制率。这一组合疗法已经获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治理无法切除或转移性黑色素瘤患者。

Tezepelumab：造福哮喘患者的“first-in-class”疗法

公司：安进，阿斯利康

适应症：严重哮喘

Tezepelumab是安进公司和阿斯利康公司联合开发的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）抑制剂。TSLP是一种上皮细胞因子，它是多种炎症途径的上游调节子，对气道炎症的发生和持续进行至关重要。阻断TSLP可以阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘恶化和改善哮喘控制。

在2b期临床试验中，不同剂量的tezepelumab作为附加疗法，显著降低了广泛哮喘患者群体的疾病恶化率。FDA因此授予这一疗法突破性疗法认定，治疗严重哮喘患者。

目前，检验tezepelumab治疗症状得不到控制的严重哮喘患者的3期临床试验已经完成患者注册，预计在2020年下半年获得结果。除了治疗严重哮喘以外，tezepelumab还在2期临床试验中用于治疗特应性皮炎和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。

Mirikizumab：IL-23/IL-17明星信号通路催生的又一款靶向疗法

公司：礼来

适应症：银屑病，克罗恩病，溃疡性结肠炎

IL23/IL-17可以称得上是治疗炎症性疾病的明星信号通路，它已经催生了多款潜在重磅药物，包括诺华公司开发的IL-17A抗体Cosentyx（secukinumab），杨森公司的IL-12/IL-23抑制剂Stelara（ustekinumab），艾伯维公司的Skyrizi（risankizumab）等等。

▲靶向IL-23/IL-17信号通路的创新疗法（图片来源：参考资料[12] ）

礼来公司开发的mirikizumab是一款通过与IL-23的p19亚基相结合，阻断IL-23信号传导的单克隆抗体。目前，礼来公司已经展开多项3期临床试验，检验mirikizumab治疗银屑病、克罗恩病、和溃疡性结肠炎的效果。治疗银屑病的关键性3期临床试验有望在2020年获得结果。

除了礼来公司的mirikizumab以外，优时比（UCB）公司的IL-17A/IL-17F双重抑制剂已经在3项关键性3期临床试验中达到主要终点，预计在2020年中期递交监管申请。

Efgartigimod：靶向FcRn的“first-in-class”疗法

公司：Argenx

适应症：多种自身免疫性疾病

免疫球蛋白G（IgG）抗体在人体抵抗外来病原体入侵时起到重要的作用，然而，它们也是导致自身免疫性疾病的重要原因。FcRn受体的作用是防止IgG的降解，因此通过防止IgG与FcRn的结合，能够导致介导自身免疫性疾病的IgG抗体更快耗竭，从而减轻疾病症状。目前，包括Alexion、优时比和Roivant在内的多家公司在开发靶向FcRn受体的靶向疗法。而研发进展最快的产品时Argenx公司的efgartigimod。

Efgartigimod目前在3期临床试验中用于治疗重症肌无力（Myasthenia Gravis）和免疫性血小板减少症（ITP）。治疗重症肌无力的3期临床试验有望在2020年下半年获得结果。

Mosunetuzumab：挑战CAR-T疗法的双特异性抗体

公司：罗氏

适应症：血液肿瘤

罗氏开发的mosunetuzumab是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体。它能够起到T细胞连接器（T-cell engager）的作用。在今年的ASH年会上，罗氏公布的1/1b期临床试验数据表明，mosunetuzumab作为单药疗法，在治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者时表现出可喜的抗癌效果。而且对于接受CAR-T疗法之后，疾病继续进展的患者也能够产生疗效。

▲Mosunetuzumab在惰性和侵袭性NHL患者中的疗效数据（图片来源：参考资料[10]）

AMG 510：KRAS靶向疗法的突破

公司：安进

适应症：携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，结直肠癌等癌症

今年可以说是KRAS小分子抑制剂开发获得突破性进展的一年。安进公司和Mirati Therapeutics公司都公布了各自的KRAS G12C小分子抑制剂的1期临床结果。而安进公司的KRAS G12C抑制剂AMG 510在世界肺癌大会上公布的结果表明，在治疗携带KRAS G12C的难治型非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，接受推荐治疗剂量治疗的NSCLC患者达到54%的部分缓解率和100%的疾病控制率。而且，安进的临床前研究表明，AMG 510与免疫检查点抑制剂联用，可能促进长期抗肿瘤T细胞反应。

目前，AMG 510治疗NSCLC患者的2期临床的患者注册正在进行中，有望在2020年公布中期结果。AMG 510治疗结直肠癌的2期临床试验也已经启动。

Selpercatinib：靶向RET的精准疗法

公司：礼来

适应症：携带RET变异的非小细胞肺癌，甲状腺癌

Selpercatinib是礼来公司收购LOXO Oncology公司时获得的高度特异性，强力口服RET抑制剂。它不但可以抑制野生型RET活性，也可以抑制可能出现的获得性抗性机制。在今年的世界肺癌大会和ESMO年会上，礼来公司分别公布了selpercatinib治疗NSCLC和甲状腺癌患者的临床试验结果。

在治疗难治型NSCLC患者时，selpercatinib达到68%的客观缓解率（ORR）。治疗携带RET激活性突变的经治甲状腺髓样癌（MTC）患者时，这款RET抑制剂达到56%的ORR。治疗携带RET基因融合的甲状腺癌患者的ORR为62%。

礼来公司已经在本月启动3期临床试验，检验selpercatinib作为一线疗法，治疗携带RET基因融合的NSCLC患者的效果。

除了礼来公司的selpercatinib，Blueprint Medicines公司开发的RET抑制剂pralsetinib在治疗携带RET融合的经治NSCLC患者时达到了60%的ORR和100%的疾病控制率。

2020年即将来临，我们期待这些在研疗法能够在临床开发中取得进展，早日上市，为广大患者造福。