2020年研发管线报告：哪些领域值得关注？

2020年已经来了！在新十年的起点，我们对生物医药创新的时代有什么样的期许？日前，Pharmaceutical Executive公司公布了2020年研发管线报告（Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report）。这已经是这家公司公布的第16个年度研发管线报告。这一报告对包括细胞和基因疗法、CRISPR基因编辑、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等多个研发领域的研发管线进行了盘点。

新一代细胞和基因疗法

根据数据分析平台公司Signals Analytics提供的数据，目前有超过3300个细胞和基因疗法（cell and gene therapy，CGT）处于2期临床到4期临床开发阶段，显示出这一领域的研发活动异常活跃。CGT可以用于治疗包括癌症、血友病、亨廷顿舞蹈症、镰状细胞贫血症，肌萎缩性侧索硬化（ALS）等多种疾病。

去年，不但诺华公司（Novartis）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Zolgensma获得美国FDA批准，bluebird bio公司开发的治疗β地中海贫血症的Zynteglo也获得了欧盟的批准。而且，英国国家卫生医疗质量标准署（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）推荐基因疗法Luxturna作为治疗由于RPE65基因突变导致的遗传性视网膜营养不良患者。这代表着监管机构以及付费机构对这一创新治疗模式的肯定。

由于CAR-T疗法的蓬勃发展，目前细胞和基因疗法领域最热门的靶点是CD19，有超过300个临床试验检验靶向CD19的细胞和基因疗法。CAR-T疗法的新兴热门靶点B细胞抗原成熟蛋白（BCMA）也位列前十。

▲基因和细胞疗法临床试验最多的靶点（图片来源：参考资料[1]，药明康德内容团队编辑）

除了大家熟知的CAR-T疗法和CRISPR技术以外（下面会进一步介绍），这一领域的研究工作还包括开发基于诱导多能干细胞（iPSC）的创新疗法。例如，Fate Therapeutics公司在去年的ASH年会上首次公布了使用iPSC分化生成“即用型”T细胞和天然杀伤细胞的临床试验结果。去年8月，拜耳（Bayer）公司宣布收购BlueRock Therapeutics公司。该公司的技术专长是基于京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授的发明而建立的iPSC技术平台。‘

拜耳对BlueRock的收购只是去年大型药企通过收购生物技术公司，扩充基因疗法和细胞疗法研发专长的一个例子。去年罗氏完成了对基因疗法明星公司Spark Therapeutics公司的收购，在年底又以高达11.5亿美元的前期付款收获Sarepta公司治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的在研基因疗法。

▲2019年基因和细胞疗法领域的部分收购/交易（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图）

报告表示，潜在“治愈性”疗法的出现显示了在再生性医药方面的研究成果。

CRISPR获得业界关注

CRISPR技术让研发人员能够更简易有效地对基因组进行编辑，给基因组编辑研究带来了革命性的改变。虽然CRISPR技术仍然处于早期开发阶段，但是对业界对这一技术的兴趣与日俱增。根据Signals Analytics公司的数据，CRISPR研究在过去5年中已经获得20亿美元研究基金的支持。更多医药公司开始发布与CRISPR技术相关的研究论文和专利。

▲医药公司发布的CRISPR科学论文（上图），CRISPR论文数目（下图）（图片来源：参考资料[1]）

去年，CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司联合开发的CTX001首次公布临床试验结果。CTX001是一款使用CRISPR-Cas9系统进行体外基因编辑的自体造血干细胞疗法。一名输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严重镰状细胞贫血症（SCD）患者在接受CTX001治疗后，均达到停止依赖输血的效果。美国首个使用CRISPR技术编辑的T细胞疗法也表现出良好的安全性，这一疗法的临床试验结果在ASH年会上公布。

著名学者张锋博士创建的Editas Medicine公司也在去年7月宣布开始世界首例体内CRISPR基因编辑临床试验，治疗Leber先天性黑朦10患者。这些临床试验仍在进行中，它们的结果将帮助研发人员进一步了解基于CRISPR技术的基因编辑疗法的安全性和疗效。

除了被用于开发创新基因编辑疗法以外，CRISPR技术也被用于开发灵敏和简易的分子诊断技术。张锋博士去年3月创建了名为Sherlock Biosciences的分子诊断技术公司。其核心技术平台为基于CRISPR技术的SHERLOCK诊断技术平台和基于合成生物学的分子诊断平台INSPECTR。而另一位CRISPR技术先驱Jennifer Doudna博士则在2018年联合创建了基于CRISPR技术的分子诊断公司Mammoth Biosciences。在去年3月，它从加州大学伯克利分校获得Cas14的独家研发许可，让该公司的诊断技术能够对双链DNA，单链DNA以及RNA进行搜索。

2019年“生物技术猛公司”（Fierce Biotech’s 2019 Fierce 15）之一Locus Biosciences则为CRISPR技术开辟了新的应用领域。该公司将编码Cas3核酸酶的转基因表达在噬菌体中，Cas3与通常的Cas9核酸酶的不同之处在于Cas9只在指定位点切开DNA双链，而Cas3能够将指定DNA序列完全切碎。Locus公司旨在利用Cas3这一特性产生对耐药性细菌具有特异性杀伤效果的噬菌体。该公司与杨森（Janssen）公司在去年年初达成数额高达8.18亿美元的研发协议。其领先在研疗法已经进入临床开发阶段，在尿道感染患者中靶向大肠杆菌。

CRISPR领域的初步临床进展表明这项突破性技术正在获得更多的业界关注，然而它能否为患者带来裨益仍然需要在临床试验中得到验证。

治疗心脏疾病的新战场

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的统计，心血管疾病（CVD）仍然是导致男性和女性死亡的首要原因。高血压、高胆固醇和吸烟是导致CVD的关键风险因子。虽然已经有多款获批疗法治疗高血压、高胆固醇，以及起到导致CVD疾病的因素，但是研究人员仍然在不断开辟治疗CVD的“新战场”。根据Signals Analytics公司的统计，高血压、充血性心力衰竭、和动脉粥样硬化是临床前研究最多的适应症。

在CVD靶点中，PCSK9和SLC5A2（又名SGLT2）是研发进展最快的靶点。多款PCSK9抑制剂已经获批上市，而诺华公司靶向PCSK9的RNAi疗法inclisiran也有望在今年递交上市申请。

▲PCSK9和SGLT2是心血管疾病领域进展最快的研究靶点（图片来源：参考资料[1])

包括达格列净（dapagliflozin）、卡格列净（canagliflozin）和恩格列净（empagliflozin）在内的SGLT2抑制剂已经获批在2型糖尿病患者中降低不同类型的心血管事件风险。而且，阿斯利康的达格列净已经获得美国FDA授予的快速通道资格，有望在非2型糖尿病患者中降低心力衰竭风险。它在名为DAPA-HF的3期临床试验中将非2型糖尿病患者的心衰加重风险降低27%。

除了SGLT2抑制剂以外，诺和诺德（Novo Nordisk）的GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）与标准疗法联用，可以将患者主要心血管不良事件风险降低21%（口服剂型）或26%（注射剂型）。诺和诺德已经向FDA递交监管申请，有望在今年年初获批扩展适应症。

血液中血管加压素（vasopressin）水平过高与充血性心力衰竭的进展相关。拜耳公司开发的BAY 1753011是一款血管加压素受体1和2（VR1和VR2）的拮抗剂，旨在通过阻断血管加压素信号通路，缓解心力衰竭的进展。目前，它在2期临床试验中接受检验。

去年8月，Idorsia公司公布了该公司的口服双重内皮素（endothelin）受体拮抗剂aprocitentan治疗高血压患者的2期临床试验结果。Aprocitentan与安慰剂相比，显著降低患者的血压。目前，Idorsia公司已经展开3期临床试验，治疗血压不受控制的高血压患者。

CAR-T疗法的持续革新

关于第一款嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARs）研究在近三十年前第一次在科学期刊上发表。然而，直到近几年，研究人员才能够将这一科学突破转化为给患者带来益处的创新疗法。根据Signals Analytics的统计，与CAR-T相关的科学论文、专利和临床试验数目在过去几年里持续高速增长，涨幅快于整个生态系统。

▲CAR-T领域（左）和整个生态系统（右）的科学论文、专利和临床试验数目增长速度（图片来源：参考资料[1]）

在2017年首次获得FDA批准之后，今年CAR-T领域有望迎来3款新的获批疗法，分别为靶向CD19，百时美施贵宝（BMS）的liso-cel，吉利德科学的KTE-X19；和BMS与bluebird bio公司联合开发，靶向BCMA的ide-cel。

自身免疫性疾病：CAR-T疗法的新应用

通常，CAR-T疗法的设计是让T细胞能够靶向攻击肿瘤细胞。随着CAR-T技术的发展，新兴生物技术公司开始设计新一代CAR-T疗法，治疗自身免疫性疾病。例如，基于宾夕法尼亚大学研究的Cabaletta Bio公司名为CAAR的技术平台，通过将引发自身免疫反应的自体抗原表达在CAR的细胞外域，让这种CAR-T疗法能够特异性靶向表达自体抗原受体的B细胞，从而达到完全并持久消除导致自身免疫性疾病的B细胞，同时保护其它B细胞群体的作用。

▲CAAR技术平台与CAR-T技术的区别（图片来源：Cabaletta Bio公司官网）

目前该公司有多款治疗自身免疫性疾病的CAR-T疗法处于临床前阶段，预计今年将开始首个临床试验。

而Quell Therapeutics公司治疗自身免疫性疾病的策略是为具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）装上CAR。让它们能够在特定环境中起到免疫抑制的作用。这家公司去年3月成立，并获得4000万美元融资，是2019年“生物技术猛公司”之一。该公司开发的CAR-Treg疗法可以用于治疗器官移植排斥、自身免疫性疾病和炎症性疾病。

Sangamo公司也有一款CAR-Treg疗法即将进入临床开发阶段，这款名为TX200的创新疗法将用于治疗实体器官移植带来的免疫排斥反应。

报告指出，在CAR-T疗法领域，传统的CAR-T设计技术已经逐渐成熟，研究工作的焦点转向提高这一疗法的效力和降低毒副作用，从而扩展CAR-T疗法治疗癌症的范围，并且超越癌症，治疗其它疾病。

阿尔茨海默病：失望与希望

阿尔茨海默病是最为常见的痴呆症类型，虽然对治疗这一疾病的新药开发活动在过去十几年里非常活跃，但是这些投入产出具有希望的临床结果却少得可怜。根据Signals Analytics公司的分析，阿尔茨海默病与其它中枢神经系统疾病相比，在临床前研发方面处于最为活跃的地位。然而，在837项临床试验中，获得积极结果的临床试验只占已结束试验的9%。

▲阿尔茨海默症的临床前研究最为活跃，但是临床开发结果一般（图片来源：参考资料[1]）

不过去年年底，两则新闻让人们重新燃起对阿尔茨海默病疗法的期望。在去年10月，渤健和卫材决定今年向FDA递交靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体aducanumab的生物制品许可申请（BLA）。随后中国药监局在去年11月有条件批准绿谷制药的九期一（甘露特纳胶囊）上市，这款新药已经在中国各大药房上市。

这两则新闻虽然都引起了很多争议，但是它们也为失望频频的阿尔茨海默病领域打了一剂“强心针”。β淀粉样蛋白一度是最为热门的阿尔茨海默病靶点，但是多项3期临床试验的失败让人对“淀粉样蛋白假说”的合理性产生了怀疑。Aducanumab的神奇反转显示，将大脑中的淀粉样蛋白水平大幅度、持久地降低可能与延缓大脑认知能力的衰退相关。这意味着，如何安全有效地最大限度清除大脑中的淀粉样蛋白沉积可能是治疗阿尔茨海默病的关键之一。例如，罗氏正在进行的临床试验将利用其“大脑穿梭技术”，提高淀粉样蛋白抗体gantenerumab穿越血脑屏障，进入大脑的水平和在大脑中的分布，从而更有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。

而在靶向淀粉样蛋白以外，其它机制也有可能治疗阿尔茨海默病。目前在研发管线中，有多款在研疗法的靶点不是淀粉样蛋白。其中，vTv Therapeutics公司的azeliragon是一款靶向高级糖化终产物受体（RAGE）的小分子。RAGE能够与多种糖化终产物结合，与糖尿病并发症相关。2型糖尿病和阿尔茨海默病之间的相关性已经得到多项研究的验证。vTv公司今年将启动2/3期临床试验，使用azeliragon治疗患有糖尿病的轻度阿尔茨海默病患者。

渤健在宣布将递交aducanumab的BLA之后，又与Ionis Pharmaceuticals公司达成合作，获得靶向tau蛋白的反义寡核苷酸疗法（ASO）IONIS-MAPTRX的研发权益。目前这一靶向tau蛋白的ASO疗法处于1期临床试验阶段。

结语

该报告表示，虽然开发创新疗法，为患者带来价值和益处从来不是一条坦途，但是众多生命科学公司不懈地努力研究正在结出硕果，有望带来革命性，甚至治愈性疗法。我们期待这一天的早日到来。

参考资料:

[1] Pharm Exec’s 2020 Pipeline Report. Retrieved December 31, 2019, from http://www.pharmexec.com/pharm-exec-s-2020-pipeline-report

[2] Cardiovascular Benefits of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.2702.