CSCO发布《非小细胞肺癌诊疗指南2020》 4款PD-1/L1新药获推荐

内容来源：医药观澜

近日，中国临床肿瘤学会（CSCO）在线发布《非小细胞肺癌诊疗指南2020》（下称《指南》）。免疫治疗是本次《指南》更新的最大亮点之一，多款重磅创新药被推荐为非小细胞肺癌（NSCLC）一线和二线治疗，包括PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和阿替利珠单抗。

肺癌的发病率和病死率居全球和中国恶性肿瘤之首，其中NSCLC占肺癌总体的85%，大部分初诊时已为晚期。庆幸的是，晚期NSCLC是近年来抗肿瘤新药研发的热点领域，创新药物众多，且多款免疫疗法已获批上市。

1.恒瑞医药：卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的人源化PD-1单克隆抗体。2019年在中国获批上市，目前获批适应症有复发/难治性霍奇金淋巴瘤和晚期肝细胞癌。新版《指南》对于IV期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗，II级推荐新增“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A类证据）”。

▲图片来源：恒瑞医药官网

根据SHR-1210-Ⅲ-303（CameL研究）的结果，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）治疗驱动基因阴性（EGFR和ALK）的晚期非鳞NSCLC患者，可显著延长的无进展生存期（11.3个月 vs 8.3个月），同时，联合治疗组ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6个月 vs 9.9个月）和中位OS（未达到 vs 20.9个月）均比单纯化疗组更优。这一研究数据也为中国NSCLC的临床实践提供了确切指导。

2.默沙东：帕博利珠单抗

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是默沙东（MSD）重磅PD-1抗体新药，2018年7月在中国获批上市用于黑色素瘤，成为中国首个获批上市的PD-1抗体。2019年，该药陆续在中国获得3项针对非小细胞肺癌的适应症。分别是：1.与培美曲塞和铂类化疗联用，一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌；2.用于PD-L1阳性（≥1%），EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗；3.与卡铂和紫杉醇联用，一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。

一年内连续斩获三个非小细胞肺癌的一线治疗获批，帕博利珠单抗不负众望成为中国肺癌患者的重要疗法之一。在新版《指南》中，帕博利珠单抗获得了CSCO 4项最高级别（Ⅰ级）推荐。具体如下：

《指南》对于IV期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗，新增帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的患者（1A类证据）及PD-L1 TPS 1%-49%的患者（2A类证据）的I级推荐，同时新增帕博利珠单抗联合培美曲塞及铂类作为一线治疗的I级推荐。

▲KEYNOTE-042中国研究数据（截图来源：WCLC 2019摘要）

根据KEYNOTE-042中国研究，来自中国的262名PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）NSCLC患者完成了入组。其中146名患者（55.7％）的PD-L1 TPS≥50％；204名患者（77.9％）的PD-L1 TPS≥20％。结果显示，对于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠单抗与化疗相比均改善了患者OS（详见上表）。在TPS为1%-49%的患者人群中，帕博利珠单抗对总生存期的改善同样优于化疗（19.9 vs 10.7）。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥1%中国患者在疗效上保持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 1%～49%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗。

帕博利珠单抗联合化疗的I级推荐，主要基于KEYNOTE-189研究。最新结果显示，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合治疗都明显提高患者OS和PFS。具体的，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类组的中位OS为22.0个月（安慰剂组10.7个月），预计24个月OS率为45.5%（vs 29.9%），中位PFS为9.0个月（vs 4.9个月），估计24个月的PFS率为20.5%（vs 1.5%）。

对于IV期无驱动基因、鳞癌患者的一线治疗，《指南》新增帕博利珠单抗单药治疗PD-L1 TPS≥50%患者（1A类证据）及PD-L1 TPS 1-49%患者（2A类证据）为I级推荐。同时，新增帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类（1A类证据）为I级推荐。

根据KEYNOTE-407研究最新结果，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组显著改善OS和PFS。其中，mOS为17.1个月（安慰剂组11.6个月），mPFS为8.0个月（vs 5.1个月），且不必考虑PD-L1的表达水平。该研究中国亚组人群分析结果与全球结果保持一致，mOS为17.3个月（vs 12.6个月），mPFS为8.3个月（vs 4.2个月）。

3.阿斯利康：度伐利尤单抗

度伐利尤单抗（durvalumab）是阿斯利康（AstraZeneca）旗下PD-L1免疫检查点抑制剂，去年底基于PACIFIC研究结果在中国获批上市。成为中国首款PD-L1抗体。在最新版《指南》中，对于局部晚期和驱动基因阴性，且不可手术IIIA、IIIB、IIIC期NSCLC患者，度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固治疗（1A类证据）”由III级推荐上升为I级推荐。

PACIFIC研究是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，旨在评估度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受了标准含铂方案CRT后，未发生疾病进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的疗效与安全性。研究中，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别入组了476例和237例患者。

结果显示，对比安慰剂组，度伐利尤单抗显著延长了中位PFS约11.6个月（17.2个月 vs 5.6个月）。总生存时间（OS）也得到显著延长，度伐利尤单抗对比安慰剂组的中位OS分别为未达到（NR）和29.1个月。此外，度伐利尤单抗维持治疗还可以显著延长至发生死亡或远处转的时间（28.3个月 vs 16.2个月）。亚组分析观察到相似的结果。

4.罗氏：阿替利珠单抗

阿替利珠单抗（atezolizumab）是罗氏（Roche）旗下PD-L1抑制剂，就在本月，该药获得美国FDA扩展适应症批准，用于单药一线治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者的肿瘤不携带EGFR或ALK基因变异。在中国，阿替利珠单抗于今年2月获批联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌；其一线治疗晚期肝细胞癌上市申请已被纳入优先审评。

《指南》对于Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗，Ⅱ级推荐新增“紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（1A类证据）”和“白蛋白紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗（1A类证据）”。对于Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌/鳞癌NSCLC二线治疗，Ⅱ级推荐新增阿替利珠单抗治疗（1A类证据）。

根据IMpower150研究，旨在探索PD-L1单抗阿替利珠单抗联合化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。患者随机分为3组：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组），阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组），及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组）。最新数据显示，ABCP组合疗法在野生型意向治疗（ITT-WT）患者群中OS获益更显著，与BCP疗法相比可降低患者死亡风险22%，ABCP组患者的mOS为19.5个月，显著优于BCP组的14.7个月。

据悉，CSCO指南对用药推荐分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐和Ⅲ级推荐三个层次。其中，Ⅰ级推荐为最高级别，具有如下特征：可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录；Ⅰ级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性。

参考资料

[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020版）. 北京：人民卫生出版社.

[2]【重磅】精准·智慧！《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》正式发布. Retrieved May 23，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4ODQxMjgzNw==&mid=2653979120&idx=1&sn=ba6a994ddb56b7c584d078c544454208&chksm=8beea63abc992f2ce78ec2b73f98912aec7c86529c646186d340f2f148e2ebf850193846ac16&mpshare=1&scene=1&srcid=0526HZGzgug8BVTx2hiTLSLu&sharer_sharetime=1590467267256&sharer_shareid=5b70c5c9594797f03fd6dffabbe8968a&exportkey=Ae7qItdzv%2Bsv1%2BFEi%2Fl1R%2BY%3D&pass_ticket=Efuxb0jcpCehZ%2F5eyboqZQfpAkDSQAlrOTnIJh5eN7NwPfewWpKP6EARNjmJtRin#rd