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罗氏、吉利德科学等青睐 TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点

自从以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂成为癌症治疗的生力军以来,研发人员一直在寻找新一代免疫检查点抑制剂与PD-1/PD-L1联手,提高癌症免疫疗法的效果

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自从以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂成为癌症治疗的生力军以来,研发人员一直在寻找新一代免疫检查点抑制剂与PD-1/PD-L1联手,提高癌症免疫疗法的效果。近来名为TIGIT的免疫检查点蛋白成为癌症免疫疗法研发领域的热点之一。在上周结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,罗氏(Roche)公布了它开发的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验结果,吸引了不少参会者的目光。而近日,吉利德科学(Gilead Sciences)公司与Arcus Biosciences公司达成数十亿美元的研发合作,其中一个合作研发项目就是名为AB154的抗TIGIT抗体。

那么TIGIT到底是什么?为什么在众多免疫检查点蛋白中它能够脱颖而出,成为业界关注的热点?目前TIGIT研发管线中又有哪些在研疗法?今天药明康德内容团队将结合公开资料,介绍这一新兴癌症免疫疗法靶点。

TIGIT是什么?

TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)。它是一种抑制性受体,在多种类型的T细胞表面表达。T细胞表面表达着许多种不同的激活性受体和抑制性受体,这些受体经常两两配对,对T细胞的活性进行微调。TIGIT和激活性受体CD226是一对,它们的共同配体是PVR(CD155)。TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合,扰乱CD226的激活等机制,抑制T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。


目前研发管线中的检查点蛋白靶点有很多,包括OX40、TIM-3、LAG-3等等,那么为什么TIGIT成为业界关注的热点?今年年初罗氏宣布将TIGIT抗体tiragolumab推入3期临床开发阶段,显示了该公司对这一在研疗法的信心。而在ASCO年会期间,该公司的高管也介绍了聚焦于TIGIT开发下一代免疫检查点抑制剂的原因。

罗氏为什么选择TIGIT?

罗氏的选择还要从对免疫检查点抑制剂的作用机制谈起。提到免疫检查点抑制剂的作用机制,了解癌症免疫疗法的读者可能并不陌生。过去的理论认为,肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白,通过与T细胞表面表达的PD-1受体的结合,抑制T细胞的激活并且导致T细胞的耗竭。通过使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一相互作用,可以让T细胞重新焕发青春。


而最新研究表明,除了在肿瘤中起作用以外,免疫检查点在生成成熟T细胞的过程中也起到重要作用。在淋巴结等淋巴组织中,初始T细胞(naïve T cell)在抗原呈递细胞的刺激下,复制并活化成为效应T细胞。PD-L1在这一过程中也起到调控作用。免疫检查点抑制剂能够提高记忆T细胞(memory T cells)的生成数目。而这些细胞具有干细胞的特征,它们不但可以不断增殖,而且是分化为效应T细胞的主力。


而进一步研究表明,PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。而像LAG-3,TIM-3等其它检查点蛋白并没有在这些细胞中表达。因此,罗氏认为,同时靶向PD-L1和TIGIT,在逆转传统的T细胞耗竭以外,还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞,达到更好的杀伤肿瘤的效果。


而且,靶向TIGIT的抗体还可能具有其它调节肿瘤微环境的效果。我们知道,抑制T细胞活性的因素不只是免疫检查点蛋白。肿瘤微环境中还有很多其它的免疫抑制因素,包括具有免疫抑制能力的调节性T细胞(Treg)和髓系细胞。与TIGIT相结合的抗体的完整Fc端可能通过与FcγR受体的结合,刺激髓系细胞释放促炎性因子,以及抑制Treg功能,从而更好地发挥T效应细胞的作用。


Tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq联用的临床试验结果

在ASCO年会上,罗氏报告了TIGIT抗体tiragolumab与PD-L1抑制剂联用,治疗转移性非小细胞肺癌患者(NSCLC)的2期临床试验结果。试验结果表明,在中位随访时间为10.9个月时,这一组合疗法在PD-L1阳性(TPS>1%)NSCLC患者中达到37%的客观缓解率(ORR),优于安慰剂与Tecentriq的组合(21%)。而在PD-L1高表达的亚组(TPS>50%)中,这一组合的效果更佳,ORR达到66%。


无进展生存期(PFS)数据也表现出类似的趋势,中位随访时间为10.9个月时,接受组合疗法的患者中,PD-L1阳性患者的PFS为5.55个月,而PD-L1高表达患者的中位PFS尚未达到。

罗氏已经启动3期临床试验,在PD-L1高表达的NSCLC患者中验证在2期临床研究中观察到的结果,而且该公司已经启动了多项临床试验,探索tiragolumab在治疗胰腺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等其它癌症类型方面的效果。

TIGIT研发管线一览

除了罗氏的tiragolumab以外,默沙东(MSD)公司开发的TIGIT抗体MK-7694目前也已经进入2期临床试验,治疗的患者包括NSCLC和黑色素瘤患者。吉利德科学/Arcus Biosciences联合开发的AB154也在2期临床试验中与其它免疫疗法联用,治疗NSCLC患者。目前这些试验数据尚未公布。


在中国,也有多家生物医药和技术公司投入TIGIT抗体的研发。百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在中国和澳大利亚启动一项1期临床试验,检验BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的的安全性、耐受性、以及初步抗肿瘤活性。信达生物的TIGIT抗体IBI-939也已经获得中国国家药监局批准,在中国开展1期临床试验。其它公布研发信息的公司还包括复宏汉霖、君实生物和思坦维生物等。

我们期待罗氏在靶向TIGIT疗法方面的研究成果能够在更多的研究中得到证实,为PD-1/PD-L1抑制剂带来一个“好帮手”,造福更多癌症患者。


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来源:药明康德

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