皮下注射免疫球蛋白的发展现状及趋势

作者 | 小泥沙  来源：CPhI制药在线

免疫球蛋白注射药物是由成千上万名健康献血者的混合血浆制备而成的免疫球蛋白类血液制品药物，其主要成分是免疫球蛋白G（IgG）。根据注射方式不同，免疫球蛋白类药物可分为皮下注射免疫球蛋白（SCIg），肌内注射免疫球蛋白（IMIg）以及静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。

免疫球蛋白（SCIg）始于1952年，20世纪80年代，随着免疫球蛋白类药物生产工艺的改善和 IgG稳定技术的发展，IVIg开始被广泛用于多种免疫性疾病的治疗，并成为原发性免疫缺陷病的首选治疗方案。20世纪90年代，随着便携式注射器的使用和药物推进量准确性技术的发展，SCIg的使用变得越来越广泛。2002年12月，CSL公司的Vivaglobin®首先在德国获批，成为第一个专供于皮下注射用的免疫球蛋白，2006年1月获得美国食品和药物管理局（Food andDrug Administration，FDA）的认证许可。此后不同浓度、不同规格的 SCIg陆续出现，如 CSL公司的 Hizentra®、Shire公司的CuvitAK`ru等。与此同时，添加了不同辅助成分的SCIg药物也迅速发展，如促进型皮下注射免疫球蛋白（fSCIg）便是其中之一。fSCIg的主要优势是利用透明质酸酶可以暂时或局部地分解透明质酸的作用，加快药物通过皮肤细胞外基质，并帮助药物进入淋巴管，有利于大分子物质，主要是免疫球蛋白的吸收，可延长免疫球蛋白的输注间隔并提高耐受性，为免疫球蛋白的治疗方案提供更加广泛的选择。此外，近年来出现的高纯度重组人透明质酸酶 fSCIg具有长期耐受性好、生物利用度高、全身不良反应低等优势，还可用于妊娠期的免疫球蛋白替代治疗。

SCIg作用机制

SCIg 的主要成分为IgG，IgG 可分为抗原结合片段（Fab）和可结晶片段（Fc），可作用于树突状细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞等免疫细胞，发挥Fab 和Fc的抗炎及免疫调节作用。其中，Fc 作用机制包括激活Fcγ受体（FcγRs）、促进T细胞活化和增殖、抑制FcRⅡb 上调、促进调节性T 细胞（Treg）增殖等；Fab 作用机制包括中和作用和抑制Th17的分化等。此外，IgG 的糖基化和二聚体化也与抗炎作用相关，特别是IgG 的Fc 唾液酸化。如唾液酸化的IgG 的Fc 更能诱导抑制性FcγRⅡb 的表达，从而发挥免疫调节的作用；二聚体可优先与FcγRs结合，从而增强FcγRs对免疫性疾病的治疗作用。

SCIg的临床应用

SCIg可用于治疗自身免疫性神经肌肉疾病、原发性免疫缺陷病、继发性免疫缺陷综合征（SID）以及成人和儿童的免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、川崎病等，并具有与静脉注射免疫球蛋白（IVIg）相当或者更好的疗效。

1、治疗自身免疫性神经肌肉疾病

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种由自身免疫介导的周围神经性病变，常常需要用静脉注射免疫球蛋白（IVIg） 进行长期治疗，但IVIg 的全身不良反应多、需要长时间输液和完整的静脉注射血管通路，因此无法或不愿意忍受长期IVIg 治疗的患者便可以选择SCIg。SCIg 是经美国FDA 和欧洲药物审评机构批准的可用于CIDP 患者维持治疗的药物，可作为IVIg 治疗CIDP的有效替代治疗方案。对CIDP 患者来说，SCIg 是一种灵活有效的维持治疗方法，患者耐受性良好，且更加便利和安全，是IgG 给药的优选途径。此外，研究发现，SCIg 不仅可以用于CIDP成人患者的治疗，还可用于CIDP婴幼儿的治疗。

2、治疗多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎

SCIg 在多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎的治疗中疗效显著。相关研究发现，在72 个月的治疗期间内，所有患者均表现出良好的治疗效果和耐受性，生活质量得到明显提高，其中部分患者可以停用免疫抑制剂，所有患者均能减少泼尼松的每日维持剂量，证实了SCIg对活动性和难治性的炎症性肌炎的有效性和安全性。有学者证实使用SCIg、糖皮质激素、免疫抑制剂联合治疗8 名皮肌炎和多肌炎患者具有有效性和安全性，同时发现联用SCIg可减少糖皮质激素和免疫抑制剂的使用。

3、治疗原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病是因免疫系统遗传缺陷或先天发育不全而易患感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病的免疫功能缺陷性疾病，其种类繁多，目前共发现200 多种已明确致病基因的常见原发性免疫缺陷病。为了降低原发性免疫缺陷病患者的感染风险需要及时进行免疫球蛋白替代治疗。由于原发性免疫缺陷病患者的免疫球蛋白替代治疗是终生的，所以给药方式的可接受性和易操作性对于患者长期坚持治疗是至关重要的。虽然IVIg 在美国已成为原发性免疫缺陷病首选治疗方案，并在欧洲广泛使用多年，但近年来SCIg受到越来越多的患者和医师的认可。

此外，有文献报道SCIg可用于继发性低丙种球蛋白血症的免疫球蛋白替代疗法。在治疗伴有继发性低丙种球蛋白血症的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，SCIg的疗效与IVIg相当，且 SCIg耐受性良好、可维持更高水平的 IgG浓度、降低严重感染的发生率。在治疗伴有自身免疫性血小板减少症（AITP）的常见变异免疫缺陷（CVID）患者病例中，证实使用 SCIg进行治疗不仅与 IVIg一样安全，还可一定程度上减少血小板减少事件的发生。

尽管大量临床试验证实SCIg 有效、耐受性良好，且高浓度的SCIg 可减少输注时间和注射部位数量，但仍不能忽视SCIg 的不良反应。常见的免疫球蛋白替代治疗的不良反应有皮肤潮红、头痛、发烧、发冷、疲劳、嗜睡。虽然不良反应一般是暂时的和轻微的，但有时也会发生一些罕见的严重不良反应，如肾功能损伤、血栓、心律失常、无菌性脑膜炎、溶血性贫血和输血相关的急性肺损伤（TRALI）。

SCIg 虽较IVIg 出现得早，但IVIg 却率先被广泛应用于免疫球蛋白替代治疗。随着便携式注射器的出现和药物推进量准确性技术的发展，SCIg 才被广泛生产和使用。目前，国外SCIg 的临床应用已经日趋成熟，SCIg被广泛应用于原发性免疫缺陷病患者、自身免疫性疾病患者、炎症患者、感染患者和肿瘤患者的治疗，并表现出一系列IVIg 所不具备的优点，如可在家使用、可自我管理、副作用低、可更加稳定地维持生理水平的IgG 浓度等。但我国尚无相关SCIg 的报道，也没有SCIg 的研发和生产。SCIg 的研发和生产可丰富免疫球蛋白药物种类，为免疫球蛋白替代治疗提供更多药物选择，有利于个性化治疗方案的制订、临床疗效的提高和血液资源的合理利用。

参考资料：

张巍,徐继轩,叶生亮,刘凤娟,马莉,李长清.皮下注射免疫球蛋白的发展及临床应用[J].中国药房,2020,31(03):378-384.

彭霞,喻文.皮下注射免疫球蛋白在重症肌无力