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“老药新用”:看上去热闹 做起来难?

至今为止,找不到根据最先源自于虚拟筛选,或源自于在实验室开展的老药筛选的临床试验的想法,最后获批用于临床用途的实例。

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改变药物用途(repurposing/repositioning,“老药新用”)最成功的例子,当属“意外”发现神奇功效的西地那非;还有获批用于治疗麻风病引起的皮肤损伤与多发性骨髓瘤的沙利度胺。应对COVID-19大流行,亟需有效的抗病毒药物,使得“老药新用”这一药品开发途径再度成为大家关注的焦点。

《化学信息与建模杂志》(Journal of Chemical Information and Modeling)最近出版特刊,聚焦于一些学科如何应对冠状病毒大流行。特刊中有来自加拿大多伦多大学结构基因组学联盟(the Structural Genomics Consortium,SGC)首席执行官Aled Edwards博士的一篇短文,考察之前开展的“老药新用”的尝试。Edwards博士得出的结论认为,有些出乎大家预料,“老药新用”很少能够确实做到立竿见影发挥作用。该领域的其他人士也得出类似结论。

这篇文章表示,“至今为止,找不到根据最先源自于虚拟筛选,或源自于在实验室开展的老药筛选的临床试验的想法,最后获批用于临床用途的实例。”而另外的文章则说得更为直白:尽管不少媒体争相报道,但“老药新用”的方法,“成功率确实不高”。与很多时候的情况一样,成功与否,取决于如何定义成功。按照Edwards博士的观点,如果按照严格定义,成功率几近于零。

在很大程度上,就像瑞德西韦一样,所取得的成功并非立竿见影。Edwards博士坦陈,尽管仍未确定瑞德西韦在遏制大流行中所发挥的真正作用,但瑞德西韦不失为一种有用的药物。由于靶向每一种病毒RNA所依赖的RNA聚合酶的机制,理论上,瑞德西韦可以抵抗每种出现的RNA病毒。因此,针对冠状病毒进行试验,并不需要随机筛选。正在试验中的埃默里大学(Emory University)、Ridgeback Biotherapeutics与默沙东公司(MSD)合作的化合物(MK-4482)的情况,也是如此。由于能够在相同的病毒RNA复制步骤中引起“错误突变”,对所有RNA病毒,这种药物都显示出强大的活性。

由于具有广谱活性,因此这类化合物非常适合于取之即用。但与此同时,广谱抗病毒药物却往往“博而不精”。考察抗病毒药物领域时,真正能够控制或治愈任何小分子病毒感染的唯一机会在于,能够与多种药物联用,依靠多种药物同时发挥作用。在考虑到病毒突变率的情况下,这是完全合理的。对于瑞德西韦、利巴韦林、AZT或任何其它的广谱抗病毒药,只靠一种药物就能够击败病毒的几率非常低。如果将这些药物,与病毒蛋白酶抑制剂等机理完全不同的药物联合使用,会起到一定的作用,作用甚至会更好。广谱病毒蛋白酶抑制剂,并不止于上边的药物,没有细胞毒性的抑制剂都可以归入。将瑞德西韦称为“改变用途”的药物并不十分准确。瑞德西韦被用于其预期目的,破坏病毒RNA复制。如果遇到其它棘手的RNA病毒,仍然可尝试使用瑞德西韦。

不仅是抗病毒药,对某种药物的作用,如果在机制上有一定的深入了解,那么密切注意可能会出现的类似应用,会很有意义。同样,如果患者服用某种已知药物会产生意外的副作用和异常活动,那么最好弄清楚,是什么原因造成的,并将这些信息不断添加对相关机制的了解中。上世纪60年代初,沙利度胺被用作止吐药时,造成“反应停”事件。对相关机制的了解,使得沙利度胺成为抗癌药。就此而言,深入研究沙利度胺被用作止吐药时造成的灾难,开辟了了解靶向蛋白质降解的新领域,随后导致了全新的机制化学与化学生物学领域的诞生。因此,人们也可以称其为“重新定位”,但这样的“重新定位”,与有意筛选一系列没有假说的已知药物并希望发生所关注的事情,仍然有很大不同。成功的“重新定位”,确实鲜见。

图片来源:参考资料[3]

对机制了解的衡量尺度也在不断发展变化中。很多时候,对疾病的研究不够充分,无法确定。Edwards博士的论文中列举的下述例子非常有启发性。在2000年代初期,美国国立卫生研究院的神经退行性药物筛选联合体(Neurodegenerative Drug Screening Consortium)发起了最早的系统重新定位计划。在此之前,他们建立了大约1000种FDA批准的化合物库,包括许多抗生素,以期找到成功的“老药新用”。通过周密设计的试验,在置盲情况下,将化合物分发给不知情的研究者,对其进行测试。揭盲时,几种受试的抗生素,包括米诺环素与头孢曲松,在许多肌萎缩性侧索硬化症(ALS)试验中显示出了极大的希望。但希望并不等同于现实,2014年,当采用头孢曲松治疗ALS患者的临床试验结果发表时,希望并未成真。头孢曲松不仅对ALS中无效,还引起严重不良事件。米诺环素的临床试验结果,也未能显示出对ALS患者的疗效。

沙利度胺的故事表明,“对于任何一种药物,都不可能完全了解;对于重新定位,不管可能性多小,往往还是存在可能”。“改变用途”、药物发现、深入了解人体生物学、人类疾病,从来就不是一场轻松之旅,也从没什么捷径可走。

参考资料:

[1] Chris Smith. Merck to start ‘pivotal’ study of controversial remdesivir alternative in September. Jul 31, 2020. Retrieved Sept 12, 2020 from https://bgr.com/2020/07/31/coronavirus-cure-merck-mk-4482-eidd-2801-rick-bright-controversy/

[2] Derek Lowe. Drug Repurposing: How Often Does It Work? Sept 11, 2020. Retrieved Sept 12, 2020 from https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/11/drug-repurposing-how-often-does-it-work

[3] Ashburn TT, Thor KB. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3: 673–683.

[4] Aled Edwards. What Are the Odds of Finding a COVID-19 Drug from a Lab Repurposing Screen? Journal of Chemical Information and Modelling. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.0c00861


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来源:药明康德

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