临床试验如何评估新冠疫苗是否有效？Moderna公布详细方案

根据世界卫生组织的统计，全球累计的COVID-19病例已经接近3000万，超过93万人因此去世。控制COVID-19疫情发展的重要工具之一是安全有效的新冠疫苗。目前已经有多款候选新冠疫苗进入3期临床试验阶段。这些临床试验如何评估候选疫苗的效力和安全性，还要等多久才能从这些试验中确定候选疫苗是否有效，也成为大众关心的问题。

今日，Moderna公司公布了该公司的候选新冠疫苗mRNA-1273的3期临床试验完整方案。mRNA-1273是目前已经进入3期临床试验的候选疫苗之一，根据Moderna公司在今天举行的研发日上的报告，截至9月16日，这一试验已经注册了25296名参与者，其中超过1万名参与者已经接受了第二剂疫苗或安慰剂的接种。今天，药明康德内容团队将结合Moderna公布的新冠疫苗临床试验方案，探讨评估候选疫苗有效性的几个问题。

▲Moderna的mRNA-1273候选疫苗的3期临床试验注册情况（图片来源：参考资料[3]）

评估新冠疫苗有效性的主要终点

在这项临床试验中，评估新冠疫苗有效性的主要终点为症状性COVID-19患者。他们的定义是：

1. 参与者必须出现以下症状中的两种：发烧超过38℃，发冷，肌痛，头痛，喉咙痛，新的嗅觉和味觉障碍；或以下症状中的一种：咳嗽、气短或呼吸困难、临床或放射学证据显示患有肺炎。

2. 并且至少一次鼻咽拭子、鼻拭子、唾液样本（或住院时获得的呼吸道样本）经过RT-PCR核酸检测为新冠病毒阳性。

从这个定义可以看出，这项临床试验检验的是新冠疫苗防止人们患上有症状的COVID-19的效力，而不是完全防止新冠病毒感染的能力。以往呼吸道病毒疫苗开发的经验表明，以有症状的疾病患者为主要终点，可能更容易判断候选疫苗的有效性。

在这项试验中，严重COVID-19患者和无症状COVID-19患者被列为次要疗效终点。

评估候选新冠疫苗有效性的潜在时间线

试验方案指出，在参与者接种第二剂mRNA-1273候选疫苗后14天，如果他们患上有症状的COVID-19，将被计入主要终点统计。研究人员做出了以下假设：

如果在试验进行中，接种安慰剂的参与者的6个月患病率为0.75%，而候选疫苗能够提供60%的保护能力（让接种疫苗的参与者中的6个月患病率下降到0.30%），那么根据统计学计算，当接种候选疫苗和接种安慰剂的两组参与者中患上有症状的COVID-19的人数达到151人时，研究人员就有90%的统计学把握（power）判断出候选疫苗是否有效。

▲证明疫苗有效性的假设条件（图片来源：参考资料[2]）

然而，由于mRNA-1273候选疫苗的保护能力可能高于60%，因此这一研究安排了三次数据分析，第一次中期数据分析在有症状的COVID-19患者人数达到53人时进行，第二次中期数据分析在患者人数达到106人时进行，最终数据分析在患者人数达到151人时进行。这有助于尽早确认候选疫苗的有效性。

基于以上的假设，Moderna发布的临床试验方案中指出，如果招募3万名参与者，而安慰剂组6个月患病率维持在0.75%，那么大概需要5个月才能积累53名患病者，积累106名和151名患病者的时间估计约为8个月和10个月。这时，对疫苗保护效力的数据评估才会发生。

影响对疫苗保护效果评估的因素

Moderna传染病开发高级副总裁Jacqueline Miller博士在今天Moderna举行的研发日活动上，用图表解释了累计患者数目和疫苗本身的效力对疫苗保护效果评估的影响。她指出，如果疫苗本身的保护效力为60%，那么根据统计学计算，在第一次进行中期数据分析时只有不到10%的可能确认疫苗有效（数据达到统计显著标准），随着积累的患病人数的增多，在第二次中期分析时，有大约65%的可能性确认疫苗有效。这一数值在最终数据分析时能够提高到90%。

▲累计COVID-19患者数目对疫苗效力评估的影响，A，第一次中期分析；B，第二次中期分析；C，最终数据分析，横轴为疫苗效力，纵轴代表能够确认疫苗是否有效的几率（图片来源：参考资料[2]）

然而，如果疫苗的保护效力更高，例如达到75%时，在第一次中期分析时，就有50%的可能确认疫苗有效，而第二次中期分析时，可能性提高到95%以上。因此，如果mRNA-1273的保护效力更高，则更有可能在更早的中期分析中确认疫苗的有效性。

▲疫苗保护效力对疫苗效力评估的影响，15%的疫苗保护效力提升能够将第一次数据评估时确认疫苗有效的可能性提高到50%（图片来源：参考资料[3]）

另一个影响疫苗评估时间线的因素是COVID-19的患病率，如果COVID-19的患病率比预想的0.75%更高，那么临床试验将以更快地速度积累到53/106/151名患者，就有可能更早判定候选疫苗是否有效。Moderna在设立临床试验点招募参与者时，也考虑到了试验点所在社区的感染率以及参试者个人的患病风险。

Moderna同时指出，无论候选疫苗有效与否，参试者都将接受为期长达两年的随访，跟踪疫苗引发的潜在不良反应。