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FDA上周颁发近20项孤儿药资格!多款基因疗法入围

RNA疗法纷纷入围,此外还有多款基因疗法获得FDA青睐。

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上周FDA共颁发19项孤儿药资格,Kezar Life Sciences的“first-in-class”选择性免疫蛋白酶体抑制剂KZR-616获得2项孤儿药资格,诺华(Novartis)治疗亨廷顿病(Huntington's disease,HD)的小分子RNA剪接调节剂、Antisense Therapeutics在研杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD )RNA疗法纷纷入围,此外还有多款基因疗法获得FDA青睐。今天这篇文章药明康德内容团队将为大家做一个盘点。



药物:KZR-616

研发企业:Kezar Life Sciences

治疗疾病:皮肌炎(dermatomyositis ,DM);多发性肌炎(polymyositis,PM)

简介:KZR-616是一种“first-in-class”选择性免疫蛋白酶体抑制剂,在多种自身免疫性疾病中具有广泛的治疗潜力。临床前研究表明,选择性免疫蛋白酶体抑制作用在多种自身免疫性疾病的动物模型中产生广泛的抗炎反应,同时可避免免疫抑制作用。KZR-616早期临床结果表明其有潜力作为重度、慢性自身免疫性疾病和免疫介导疾病的长期治疗。官网显示,该药物正在狼疮性肾炎和皮肌炎/多发性肌炎中进行2期临床试验。

药物:ACN00177

研发企业:Aeglea Biotherapeutics

治疗疾病:同型胱氨酸尿症(homocystinuria)

简介:同型半胱氨酸尿症是一种罕见的胱硫醚β合成酶遗传性缺陷引起的疾病。与典型高胱氨酸尿症相关的最常见的医学疾病是心血管并发症,包括血栓风险增加。其他症状还包括骨骼异常、眼球晶状体脱位、发育和学习缺陷。目前可用的经典同型胱氨酸尿症治疗方法包括高剂量维生素B6和甜菜碱(N,N,N-三甲基甘氨酸)以降低同型半胱氨酸水平。尽管这些治疗对一些患者有效,但由于驱动疾病的基因突变差异,反应明显不同。ACN00177是一种同型半胱氨酸酶,预期这种酶疗法将降解血液中的同型半胱氨酸和氧化型同型半胱氨酸。同型半胱氨酸/高半胱氨酸水平的显著降低可能会阻止或减缓这些患者的疾病进展。

药物:QBT-002

研发企业:Qing Bile Therapeutics

治疗疾病:进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)

简介:进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)是一组由基因突变导致胆汁排泌障碍,发生肝内胆汁淤积引发损伤的常染色体隐性遗传病,如不及时处理可最终引起肝衰竭。Qing Bile Therapeutics发现了四羟基胆汁酸(THBAs)具有治疗胆汁淤积性和代谢性疾病的潜力。THBAs是小鼠或人胆汁中通常不存在的新型胆汁酸,在人肝细胞毒性试验中,THBA的疏水性低于UDCA(当前标准治疗)和norUDCA(PSC的临床开发),在标准胆汁淤积模型中更有效。公司重点治疗疾病领域包括PFIC和原发性硬化性胆管炎(PSC),主要临床前候选药物包括QBT-002和QBT-006。THBA还在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床前模型中进行了试验,获得了初步积极结果。

药物:GT-AS

研发企业:PTC Therapeutics

治疗疾病:天使综合征(Angelman syndrome,AS)

简介:天使综合征(AS)是一种由于母源15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞,语言、运动或平衡发育障碍、快乐行为、癫痫等。该疾病的具体生理机制尚不完全清楚。GT-AS是一种在研基因疗法,开发用于治疗AS。这种基因疗法可以通过递送含有编码泛素蛋白连接酶的转基因UBE3A的AAV载体,在AS中靶向目标大脑区域。在临床前研究中,GT-AS已被证明可恢复蛋白表达和功能。

药物:PBKR03

研发企业:Passage Bio

治疗疾病:Krabbe病(Krabbe disease)

简介:Krabbe病是一种罕见的、常危及生命的常染色体隐性溶酶体贮积病,由GALC基因突变引起,在患者生命早期出现,导致大脑和外周神经系统(PNS)的进行性损害。婴儿可表现为极度烦躁和过度哭闹、喂养困难、握拳手、头部控制力差、僵硬和弓背。PBKR03是一种在研基因疗法,利用下一代AAVhu68载体将编码半乳糖神经酰胺酶(GALC)的转基因传递给患者细胞。PBKR03将通过脑池内注射进入脑脊液单次给药。

药物:携带编码α-1-艾杜糖醛酸酶的转基因的AAV8载体

研发企业:Rain Bio

治疗疾病:黏多糖贮积症I型(mucopolysaccharidosis type 1,MPS I)

简介:黏多糖贮积症(MPS)是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病,分为7型,涉及11个基因编码的11种溶酶体酶,除了最常见的MPS Ⅱ型为X连锁遗传外,其他均属常染色体隐性遗传。MPS患者降解糖胺聚糖(GAGs)酶缺乏,导致不能完全降解的黏多糖在溶酶体中蓄积,进而引发多系统受累,症状包括面容异常、骨骼畸形、肝脾增大等。Rain Bio这款基因疗法包含了编码MPS I患者中缺失酶的转基因,有潜力成为该疾病的有效疗法之一。

药物:Methoxyamine hydrochloride

研发企业:TRACON Pharmaceuticals

治疗疾病:恶性胶质瘤(malignant glioma)

简介:胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤,以胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高,中国胶质瘤年发病率为(3~6.4)/10万。Methoxyamine hydrochloride(TRC102)是一种处于临床开发阶段的DNA碱基切除修复途径的小分子抑制剂,该途径是引起烷化剂和抗代谢物化疗药物耐药的途径。该药物正在多项1期和2期临床试验中进行研究。

药物:表达野生型RPS19蛋白的慢病毒体外转染的CD34+细胞

研发企业:Apriligen

治疗疾病:先天性纯红细胞再生障碍性贫血(Diamond-Blackfan anemia,DBA)

简介:先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)是一种核糖体合成障碍性疾病,是影响核糖体合成的基因(RPS19、RPL35A、RPL5、RPL11、RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26)突变所致,呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿于1岁内起病,主要表现为红细胞体积增大性贫血、骨髓红细胞生成缺陷、发育畸形及具有肿瘤易感性等。DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血,Apriligen致力于开发一种创新的DBA疗法解决患者需求。

药物:海藻糖(Trehalose)

研发机构:Beyond Batten Disease Foundation

治疗疾病:神经元蜡样质脂褐质沉积症(neuronal ceroid lipofuscinoses)

简介:神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL)是一组进行性加重的神经系统退行性疾病,通常为常染色体隐性遗传,按照发病年龄、病理特点、致病基因等分为10余个亚型。海藻糖是一种有机化合物,以固体、可溶(溶于水)和极弱酸性化合物(基于其pKa)的形式存在。海藻糖存在于从酵母到人类的所有真核生物中。其参与许多酶促反应,通过海藻糖酶催化,海藻糖可转化为β-D-葡萄糖和α-D-葡萄糖。此外,海藻糖可通过与海藻糖6-磷酸合成酶的相互作用由海藻糖6-磷酸生物合成。

药物:IO-202

研发企业:Immune-Onc Therapeutics

治疗疾病:急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)

简介:IO-202是一种“first-in-class”单克隆抗体,可以阻断免疫抑制性受体LILRB4的信号传导。2018年10月,Immune-Onc和德克萨斯大学在《自然》杂志上发表了开创性的研究(DOI:10.1038/s41586-018-0615-z),阐明了LILRB4在AML免疫抑制和肿瘤浸润中的作用。临床前研究表明,IO-202可以通过将“别杀我”信号转化为“杀我”信号,激活T细胞杀死AML细胞,并且通过将“别找到我”信号转化为“找到我”信号,抑制白血病细胞浸润。

药物:ATL1102

研发企业:Antisense Therapeutics

治疗疾病:杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD )

简介:ATL1102是VLA-4(极迟抗原-4)亚基CD49d的反义抑制剂,在包括哮喘和多发性硬化(MS)在内的多种炎症性疾病动物模型中显示出活性,其临床2期试验结果表现出极大治疗潜力。ATL1102还成功完成了一项2期疗效和安全性试验,显著减少了复发缓解型多发性硬化(RRMS)患者的颅脑病灶数量。

药物:一种由(1,3)和(1,4)-β-糖苷键组成的高度纯化的未修饰糖类聚合物(a highly purified unmodified carbohydrate polymer which consists of (1,3) and (1,4)-beta-glycosidic linkages)

研发机构:University Hospitals Cleveland Medical Center

治疗疾病:骨肉瘤(osteosarcoma)

简介:骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的骨原发恶性肿瘤,其发病机制及病因学不详,主要特点是肿瘤产生骨样基质。骨肉瘤的年发病率约为百万分之三,男女发病比例约为 1.5:1。80%~90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端,尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端;发生在非肢体部位的骨肉瘤往往提示预后不佳,如脊柱和骨盆部位。这款疗法有望为骨肉瘤患者提供一种新的治疗选择。

药物:Maralixibat

研发企业:Mirum Pharmaceuticals

治疗疾病:胆道闭锁(biliary atresia,BA)

简介:Maralixibat是一种口服的选择性顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)抑制剂。ASBT存在于小肠内,它介导肠内胆汁酸的吸收,并帮助其循环回肝脏。Maralixibat可以使更多的胆汁酸随粪便排出,防止过量胆汁酸积累,控制与胆汁淤积性肝病相关的极度瘙痒。目前,maralixibat正在临床试验中治疗ALGS(Alagille综合症)和PFIC(进行性家族性肝内胆汁淤积症)。FDA已授予maralixibat突破性疗法认定,用于治疗1岁及以上ALGS儿童患者的瘙痒症状。

药物:携带表达SURF1蛋白的转基因的AAV9载体

研发企业:Taysha Gene Therapies

治疗疾病:利氏综合征(Leigh syndrome,LS)

简介:利氏综合征是一种罕见的遗传性神经变性疾病。常在婴儿期以及病毒感染后发病。早期症状可能包括吸吮能力差、失去头部控制和运动技能、食欲不振、呕吐和癫痫。并发症可导致呼吸、心、肾功能损害。Taysha公司的基因疗法使用了AAV9穿越血脑屏障的方法,可以精确地靶向功能异常的基因。公司正在推进其15款腺相关病毒(AAV)基因治疗的开发,治疗中枢神经系统(CNS)的单基因疾病,其中包括TSHA-104用于治疗SURF1缺乏症。

药物:携带编码N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶S1S3变异体的转基因的AAV9载体

研发企业:M6P Therapeutics

治疗疾病:黏脂贮积症(mucolipidosis,ML)

简介:黏脂贮积症(ML)是一组遗传代谢性疾病,影响机体进行细胞内各种物质正常更新的能力。ML早期症状可能包括视力问题和发育迟缓。随着时间的推移,许多ML患儿发展出较差的心理承受能力,难以达到正常的发育,并且在许多情况下,最终死于该疾病。

M6P Therapeutics创造了一种调节多种代谢酶的6-磷酸甘露糖(M6P)修饰水平的机制。这是一个可以增强所有溶酶体不同代谢酶的M6P修饰水平的平台。它可以通过提高M6P的修饰水平,改善代谢酶在产生之后,针对溶酶体的靶向递送。它有潜力治疗多种溶酶体贮积症(LSD)。公司最初的研究项目主要集中在戈谢病、庞贝氏症、黏多糖贮积症、法布里病等,目前都处于临床前阶段,计划2021年推进临床。

药物:Branaplam

研发企业:诺华(Novartis)

治疗疾病:亨廷顿病(Huntington's disease,HD)

简介:亨廷顿病(HD)是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病,起病隐匿。HD属于常染色体显性遗传,具体的病理生理学机制尚未明确,其年发病率约为0.38/10万。Branaplam(LMI070)是一种每周一次、口服给药的小分子RNA剪接调节剂,目前正在研究用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。SMA是一种罕见的进行性遗传病,以负责肌肉功能的运动神经元缺失为特征。在临床前模型中,branaplam已被证明可降低突变亨廷顿蛋白的水平。此外,在研究branaplam治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的过程中,也观察到其可减少SMA患者的亨廷顿信使RNA(mRNA)。亨廷顿蛋白mRNA的减少预计会导致亨廷顿蛋白水平的降低。该公司计划在2021年开始在HD患者中开展branaplam的2b期试验。

药物:Dabrafenib

研发企业:Rescindo Therapeutics

治疗疾病:Kabuki综合征(Kabuki syndrome)

简介:Kabuki综合征是一种罕见的疾病,影响到身体的多个部分。特征通常包括面部特征、骨骼异常、身材矮小、心脏缺陷和智力障碍。该病常见原因是KMT2D基因突变,并以常染色体显性方式遗传。有些病例是由于KDM6A基因突变所致,并以X连锁显性方式遗传。Dabrafenib是一种BRAF抑制剂,可用于治疗黑色素瘤和肺癌。其通过靶向由改变后的BRAF基因产生的某些蛋白质来起作用,阻断这些蛋白后该药物可停止或减缓癌细胞的生长。

药物:CHO细胞系产生的人α-1抗胰蛋白酶(CHO-AAT)蛋白(CHO cell line produced human alpha-1 antitrypsin (CHO-AAT) protein)

研发企业:Caravella Biopharma

治疗疾病:α1-抗胰蛋白酶缺乏症(alpha-1 antitrypsin deficiency,AATD)

简介:α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种因α1-抗胰蛋白酶(AAT)基因突变而引起先天性代谢缺陷的常染色显性遗传病。患者可因AAT水平下降,无法抑制弹性蛋白酶活性,导致肺组织破坏,或因错误AAT蛋白在肝细胞内的聚合导致肝损伤。CHO细胞是用于生产人类治疗性蛋白的最广泛的细胞系之一,研究人员已经成功地在CHO细胞中产生了α-1-抗胰蛋白酶,有潜力治疗AATD 。


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来源:药明康德

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