奥贝胆酸治疗NASH上市申请被拒后 歌礼、众生…谁能抢得先机？

文 | April Chen

NASH这个病因复杂的代谢类疾病，在研新药越来越多，但是否能达到百亿美元的市场，目前还没有一个药物的上市能印证这个市场容量，不同靶点的竞争格局也在不断变化中。

首个有望上市的产品被推迟

根据流行病学数据，全球酒精性脂肪肝NAFLD发病率约25%，这些患者约有10-20%的可能进展为NASH，全球各地NASH发病率约为1.5%至6.5%，中国约为3.5%。有三分之一的NASH患者合并2型糖尿病。

NASH全球发病率在1.5-6.5%

离上市本来最近的奥贝胆酸，在今年6月29日，Intercept公司宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝脏纤维化的上市申请被FDA拒绝（完全回应函CRL）。

对于此次拒绝的理由，FDA认为中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，因为REGENERATE试验达到了终点1.肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的终点，相对于安慰剂组有统计学意义(23.1% vs 11.9%，p=0.0002），但未达到终点2. NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化程度没有恶化的终点，相对于安慰剂组略有提高但未达到统计学意义。这两个终点是在2018年时，美国FDA为了加快治疗NASH疗法的开发而认定的两种在关键性试验可采用的组织学终点。

所以FDA需要补充更多来自III期试验REGENERATE的临床数据，在10月Intercept向SEC提交的最新季度报告中披露，FDA从今年5月就已开始着手评估Ocaliva在其已获批的适应症--原发性胆源性胆管炎（PBC）患者中的潜在肝毒性风险，至今暂未公布评估结果。根据WHO药物不良事件报告数据库中报告的不良反应，除了在奥贝胆酸说明书中已经列出的常见肝胆系统不良反应，包括胆管狭窄、急性胆管炎、肝硬化，以及在2018年FDA认为因患者使用错误剂量奥贝胆酸导致肝失代偿及肝衰竭风险增加而纳入了黑框警告，但是门脉高压、肝肾综合征、自身免疫性肝炎等不良事件都是上市后，虽然不完全与PBC疾病本身无关系，但严重程度和发生风险比例的增加，是个难以忽视的问题。

但目前FXR激动剂的开发也不会被放弃，大多候选化合物基本都是基于奥贝胆酸结构的改造，以期增强疗效和减少不良事件，处于临床后期开发的其他FXR激动剂有诺华的tropifexor、Enanta的EDP-305和正大天晴的TQA3526。

成神经纤维生长因子机制新药备受关注

成神经纤维生长因子（FGF）机制备受到关注，源于两个最近公布了好消息的药物，Efruxifermin和aldafermin，分别为FGF21融合蛋白和FGF19衍生物。FGF是一组结构相似蛋白质的超家族，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性。FGF19由回肠上皮细胞产生，胆汁酸从胆囊输送至肠道，以帮助脂质消化，同时激活类法尼醇x受体，其是关键的肠FGF19调节因子。因此，FGF19在NAFLD中发现受损，是肝脏胆汁酸代谢平衡失调。而FGF21的表达比FGF19更广泛，它主要由肝脏合成，以应对空腹、高脂低碳饮食、糖尿病和肥胖，通过调节胰岛素敏感度来维持正常脂质代谢，在肝损伤后，也发现FGF21能作为保护性应激反应调节剂。

FGF19和FGF21在肝病中的作用机制

Efruxifermin的II期名为BALANCED的结果，48%（19/40）的患者在16周由活检显示至少一级的纤维化改善，且无NASH恶化，其中28%的患者获得二级的纤维化改善。与同类药物相比，在治疗后能通过活检确定NASH组织学改善，比影像学更有说服力。从安全性看，Efruxifermin两个剂量组均可减轻体重，无 LDL增加，血糖控制和血脂异常均有改善，这对于多数合并心血管疾病的NASH患者来说是个很好的改善。Aldafermin的二期试验结果相对于安慰剂组也显示出了相当的纤维化改善，但与靶点相关的LDL有升高，需要同服他汀类药物来控制。目前FGF机制药物成为NASH治疗最有力竞争者之一，目前与PPAR或FXR激动剂相比唯一可能的不足是需要注射用药。

Efruxifermin与同类FGF21药物比较

唯一一个PPAR激动剂在NASH继续前行

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是在代谢、炎症和纤维发生中具有关键调节功能的核受体，PPAR激动剂也是在NASH新药开发中的热门靶点，这就包括了曾经领先的可能是最先批准于NASH的PPAR激动剂，Genfit的elafibranor，PPARα/δ双重激动剂，但其III期试验RESOLVE-IT在两个FDA认定的组织学终点，相对于安慰剂组均未有显著性改善，两个结果及其他代谢相关的次要终点都无法体现出统计学意义的显著改善。另一个PPARδ激动剂，CymaBay的seladelpar，因为NASH IIb期临床研究分析发现了“不典型的组织学结果”，包括界面性肝炎，和胆道损伤，意味着seladelpar可能不仅没有减少患者肝脂肪，反而会导致肝损伤，而在去年暂停了在NASH的试验，今年重启了试验转为主攻奥贝胆酸批准的适应症，原发性胆汁性胆管炎（PBC），目前与奥贝胆酸的结果相比，也许能为PBC患者提供更优的治疗选择。

Seladelpar与奥贝胆酸在PBC的试验结果比较

而泛PPAR激动剂Lanifibranor是目前在NASH唯一前行的PPAR激动剂，在II期试验中达到了两项NASH组织学主要终点，从下图与其他类型药物II、III期试验结果横向比较，结果还是很亮眼的，这有可能表明靶点所有PPAR亚型，特别是PPAR-γ的重要性。

各类新药在NASH试验主要终点比较

除了针对NASH较晚期阶段的以抗纤维化为主的药物，以避免恶化为肝硬化的开发药物之外，代谢类药物目前大概占NASH新药开发的1/3左右，这就包括了诺和诺德的索马鲁肽，已获FDA突破性疗法认定，尽管在II期试验中，仅达到18个月NASH改善且纤维化无恶化的终点，但肝纤维化改善的终点没有达到统计学意义，但通过调节代谢来实现的肝纤维化，可能需要更长时间的试验才能证明。这也是NASH代谢类药物的一个难点，开发临床周期相对会较长，且对于心血管或糖尿病等并发疾病没有恶化风险，但治疗人群也会更广，轻中度肝纤维化患者（F1-2）可以使用以减少炎症和初始纤维化为目标的代谢类单药治疗，更严重的肝纤维化患者F3-4（代偿性肝硬化）可在此基础上增加抗肝纤维化的药物治疗。

国内NASH临床研发进度较快的有歌礼ASC40、君圣泰HTD1801、众生药业ZSP1601、拓臻TERN-101等处于临床2期阶段，福建广生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、东阳光药HEC96718等处于临床I期阶段。