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2020年创新药热门靶点盘点!谁能颠覆目前格局?

热门靶点无论上述哪个方向,只要国际有相关的产品进入临床,我国的企业也有同类的产品在研,生物制剂也实现了快速的Fast-follow。

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热门靶点目前可以开发的方向有单克隆抗体、ADC、双克隆抗体(主要和PD-1联合用药)以及CAR-T。但无论上述哪个方向,只要国际有相关的产品进入临床,我国的企业也有同类的产品在研,生物制剂也实现了快速的Fast-follow。

2020年除PD-(L)1外,还有一些创新药靶点越来越受到重视。此外,从目前研发热门靶点来看,可以总结以下规律:

首先,热门靶点目前可以开发的方向有单克隆抗体、ADC、双克隆抗体(主要和PD-1联合用药)以及CAR-T。

其次,热门靶点无论上述哪个方向,只要国际有相关的产品进入临床,我国的企业也有同类的产品在研,生物制剂也实现了快速的Fast-follow。

第三,越来越多的国内企业会中美双报,同步开展临床,实现国际化。

第四, license in/out交易越来越频繁,交易额屡创新高。

热门靶点一:靶向CD19抗原

CD19是参与B细胞活化与增殖的重要膜抗原之一,是所有B细胞共有的表面标志,B细胞活化后不消失,是最重要的B细胞标记因子,同时CD19也是B细胞表面的传达信号复合体的构成部分。

CD19靶点已连续多年蝉联血液瘤适应证最主要的靶点,位列全球细胞疗法最受欢迎的TOP10靶点之首。

目前针对CD19靶点的研发方向主要有CAR-T、抗体药物和ADC药物。

CAR-T是近几年涌现出的“治愈性”抗癌疗法,目前已成为细胞免疫治疗领域的主导,也是国内研发最热门的新方向。CAR-T疗法通过基因工程的技术把能特异性识别肿瘤抗原的受体表达在T细胞表面,这让T细胞对肿瘤抗原的识别突破了抗原呈递及组织相容抗原复合体的限制,也能最大限度地活化T细胞,在较短的时间内对肿瘤细胞产生较大的杀伤效力。

从全球范围内布局的药企数量来看,虽然布局者众,但无法掩盖自体CAR-T疗法自身突出的局限性,治疗费用高昂以及患者治疗周期长都极大的限制了其临床应用可及性,这也在其远未达预期的商业表现得到应证。

目前针对CD19抗原的CAR-T,已有3款在FDA获批上市,分别为诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)、吉利德的Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)和Tecartus。在我国,复兴凯特和药明巨诺两款CD19抗原的CAR-T已进入上市申请阶段。已有11款CD19抗原的CAR-T被获批临床试验默示许可。

诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)是全球第一款获批的CAR-T。早在2017年, FDA就批准嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法Kymriah上市,是全球首个获得批准的CAR-T疗法,也是美国市场的第一个基因治疗产品。Kymriah目前已获批用于治疗R/R急性淋巴细胞白血病(ALL)患者以及R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者。

2020年2月, CDE公示,由诺华公司提交的CAR-T细胞疗法CTL019(Kymriah,Tisagenlecleucel)的一项临床试验申请(受理号:JXSL1900121)已经获得临床默示许可,适应证为暴露于基于慢病毒的CAR-T细胞治疗的患者的长期随访。此前CTL019已在2019年10月底获批临床(JXSL1900067),适应证为复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤。

2020年8月,诺华宣布CAR-T细胞疗法Kymriah在治疗复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)患者的II期临床试验ELARA中获得可观结果。中期分析显示,这一全球性研究达到了独立审查委员会评估的完全缓解率(CRR)的主要终点。ELARA试验的结果将在即将召开的医学会议上公布,并将纳入美国和欧盟监管申请资料中。

Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)是美国KitePharma开发的CAR-T免疫细胞治疗产品,2017年10月18日获得美国FDA批准上市,用于复发难治性大B细胞淋巴瘤患者的治疗,包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL(转化的滤泡性淋巴瘤,或TFL)。

这是继诺华Kymriah之后的全球第二款CAR-T细胞疗法,也是第一种用于特定类型非霍奇金淋巴瘤(NHL)的基因疗法。2017年,复星凯特从美国KitePharma引进Yescarta,项目代号FKC876,获得全部技术授权,并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。2017年吉利德并购KitePharma,该产品所有权也同步划归吉利德旗下。

2019年Gilead宣布加拿大卫生部已经批准了Yescarta(axicabtagene ciloleucel)的合规通知(NOC),这是一种新的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法。

2020年2月24日,国家药品监督管理局(NMPA)正式受理复星凯特CAR-T细胞治疗产品FKC876(阿基仑赛注射液)的NDA,用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者;并于3月将其纳入优先审评。

瑞基仑赛注射液来自药明巨诺,属于一款以CD19为靶点的CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)治疗产品,其成分是由源自鼠源单克隆抗体(FMC63)的抗CD19单链抗体(scFv)、CD3ζ激活区域和4-1BB共刺激域所组成,并以CD4+和CD8+ CAR-T细胞按非固定比例生产和输注。

2018年,药明巨诺拿下relma-cel的IND临床批件,成为国内首个以CD19为靶点的CAR-T产品。2020年6月30日,药明巨诺提交的瑞基仑赛注射液上市申请,主要针对复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),并获得CDE受理,成为国内继复星凯特益基利仑赛之后第2款申报上市的CAR-T疗法。

2020年10月18日,药明巨诺通过了港交所聆讯。这也意味着继传奇生物成为中国第一家CAR-T细胞治疗上市公司后,药明巨诺紧随其后,成为国内第二家拥有CAR-T细胞治疗上市公司。

针对CD19抗原的CAR-T临床试验默示许可

数据来源:咸达药海数据库

针对CD19靶点的第二个研究方向是抗体药物,与CAR-T领域相比,稍显冷清。目前获批上市靶向CD19的抗体药物也有3款,其中单抗2款,双抗1款,分别是安进的倍林妥莫双抗、Viela Bio公司的Inebilizumab、MorphoSys公司的Tafasitamab。

2020年11月27日,安进的注射用倍林妥莫双抗(Blinatumomab)在国内上市申请进入在审批状态,用于治疗R/R前B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)成年患者。根据此前安进和百济的合作,该品种在中国上市后的商业化将由百济负责。

安进的倍林妥莫双抗(Blinatumomab)是安进基于其先进的双特异性T细胞衔接系统(BiTE)开发,也是安进BiTE技术平台诞生的首个双特异性抗体产品,能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给T细胞特异表达的CD3蛋白,进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。这款CD19/CD3的双特异性抗体于2014年获得FDA批准上市,用于治疗急性B淋巴细胞白血病。

去年10月,倍林妥莫双抗在国内申报上市。

2020年1月百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作,将同时共同开发20款安进抗肿瘤管线药物在中国的商业化和开发,其中就包括注射用倍林妥莫双抗。倍林妥莫双抗是目前全球已获批上市在售的有2款双抗其中之一,另外一款双抗罗氏的艾美赛珠单抗(Emicizumab)早在2018年进口上市,用于治疗罕见病A型血友病。倍林妥莫双抗若获批,意味着全球在售的两款双抗国内均已获批。

Inebilizumab来自Viela Bio公司。2020年10月,Viela Bio公司的抗CD19单克隆抗体Uplizna(inebilizumab)注射液的两项新药上市申请获得中国药监局受理。Uplizna是一款CD19单抗,2020年6月11日获得美国FDA批准上市,用于治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病。在中国的临床申请最早于2018年2月获CDE受理,这也是Uplizna首次在华递交上市申请。

2019年5月28日,豪森药业与Viela Bio签订合作协议,双方将共同推进CD19单抗Uplizna治疗视神经脊髓炎、自身免疫疾病和血液恶性肿瘤在中国开发。根据协议,Viela Bio可获得豪森药业支付的合计超过2.2亿美元里程碑付款,包括首付款、里程碑款以及销售分成。豪森将负责Uplizna在中国的开发和商业化。

成人视神经脊髓炎谱系疾病是一种罕见的严重神经炎症性自身免疫疾病,主要症状包括视力丧失、瘫痪、神经痛、甚至呼吸衰竭。

Monjuvi (Tafasitamab)来自MorphoSys公司,是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体,Monjuvi的Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代S239D和I332E),能将抗体与Fcγ受体的亲和力提高40倍,从而更好地激活自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞等免疫细胞,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC),和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)介导B细胞裂解。

2020年7月31日,美国食品和药物管理局(FDA)批准MorphoSys公司的Monjuvi联合来那度胺用于成人复发或难治(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型,并且不适合于自体造血干细胞移植患者的二线治疗。适应证也包括由惰性淋巴瘤转化而来的DLBCL。

相对CD19-CAR-T疗法来说,CD19单抗在临床可及性优势,比之CAR-T疗法,Monjuvi可以即用,无需经历体外改造,扩增、然后再回输到患者体内的长时间等待过程,因此,这也将大幅度降低患者治疗费用。

2020年1月Incyte以11亿美元收购MorphoSys的抗CD19单抗Monjuvi,根据交易条款,Incyte将向MorphoSys支付7.5亿美元的预付款,并对该公司进行价值1.5亿美元的股权投资。除了该药的任何特许权使用费外,MorphoSys还获得价值高达11亿美元的里程碑付款。2020年1月,Incyte拟在中国和日本开发tafasitamab联合Incyte的parsaclisib治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的研究计划,但暂无进一步信息。

作为近两年来火热的ADC自然也没有缺席在CD19靶点中的开发,有着“生物导弹”之称的ADC本身治疗优势已经非常明显,不过鉴于ADC药物组成的复杂性,在生产方面临更大挑战。目前暂未有厂家在中国开展CD19靶点的ADC药物研发。

国际上关于CD19靶点的ADC药物,最新信息是2020年11月20日,ADC Therapeutics宣布其抗体偶联药物Lonca(loncastuximab tesirine)的上市申请获FDA受理,用以治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL),另外,并获得了优先审评资格。如果Lonca最终获批,将成为首款靶向CD19-ADC药物。

Lonca是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂(PBD)二聚体偶联而成的抗体-药物偶联物(ADC),当与表达CD19的癌细胞结合时,Lonca就被癌细胞内吞吸收,随后释放毒性弹头,杀死癌细胞。

业界认为若Lonca最终顺利渡过生产难关的话,那么在血液瘤市场将有很强的话语权。

热门靶点二:claudin18.2(CLDN18.2)

Claudin(CLDN)是一个蛋白质家族,其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接,具有4个跨膜结构域,参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节,广泛分布于胃、胰腺和肺组织。其家族包含至少24个成员,其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型,自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子,并且只在癌细胞中广泛表达。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中,正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到,恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏,使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来,成为特定的靶点。因此,CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。

CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达,比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。

正是Claudin 18.2 在多个癌组织中的表达呈高度选择性,以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高阳性率,使得围绕 Claudin 18.2 开发的靶向治疗、肿瘤免疫治疗具有较广的潜在获益人群和较低的毒性,因而该靶点引起了诸多国内外药企的关注。

目前被批准进入临床试验的靶向 Claudin 18.2(CLDN18.2) 疗法也主要有三类,分别为单克隆抗体、CAR-T 细胞和双特异性抗体。

安斯泰来的 Zolbetuximab是第一种针对CLDN18.2的开发药物,是一种嵌合的IgG1单克隆抗体,在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合,从而引发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC),凋亡和抑制细胞增殖。

在目前所有被批准进入临床试验的靶向CLDN18.2药物中,研发进度最快的也是Zolbetuximab,正在全球范围进行多项多中心双盲随机Ⅲ期的临床试验。

2019年起Zolbetuximab在国内已启动治疗胃和胃食管交界(GEJ)腺癌的临床试验研究,拟开发Zolbetuximab与铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗联合,用于局部晚期不可切除或转移性、CLDN18.2阳性和HER2阴性的成人胃和胃食管交界(GEJ)腺癌患者的一线治疗。

TST001是创胜集团旗下子公司迈博斯生物自主研发的CLDN18.2人源化单克隆抗体新药,可通过高亲和力特异性结合CLDN 18.2 蛋白,介导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 机制,直接靶向杀灭 CLDN 18.2 表达阳性的肿瘤细胞。凭借先进的工艺技术,TST001的岩藻糖修饰比例得以在生产中大大降低,进一步增强了TST001 的肿瘤杀伤活性。

2020年4月,TST001先后在中国、美国获批临床试验。在中国,TST001获批为拟在临床试验中单药或联合标准治疗用于治疗CLDN18.2表达阳性的晚期实体瘤,包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌,胰腺导管腺癌,胆管癌,胆囊癌,肺腺癌等。

7月1日,创胜集团宣布TST001已在美国开展的I期临床研究中顺利完成首例患者给药,该研究主要目的是评估 TST001 在晚期或转移实体瘤受试者中的安全性、耐受性,并为II期临床研究推荐剂量。

AB011是科济生物开发的一款重组人源化抗CLDN 18.2单克隆抗体注射液,已于2019年12月在中国获批临床试验,拟开发用于治疗CLDN 18.2阳性实体瘤患者。2020年已启动AB011在CLDN18.2阳性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究。

ASKB589注射液是奥赛康自主研发、具有自主知识产权一款人源化CLDN 18.2抗体,该在研药物主要通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC) 杀伤肿瘤细胞,拟用于胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等适应证。2020年4月,该药已在中国获批临床,并已经启动ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性临床研究。

CAR-T 细胞疗法成功的关键是选择正确的靶点作为抗原,即理想的 CAR-T 靶点是应该只在肿瘤细胞表达,这样可以防止 CAR-T 错误地杀伤健康细胞引起不良反应。CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤,因此被用于嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗,是 CAR-T 治疗实体瘤具有巨大潜力的靶点。

CT041是科济生物自主研发的一款人源化抗CLDN 18.2自体CAR-T细胞注射液,拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应证。

2020年5月,CT041在美国获批临床,是国际上首个针对CLDN 18.2的CAR-T细胞候选药品获得临床试验许可;8月,该产品首次在中国获批临床,针对的适应证为至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌和至少一线治疗失败的晚期胰腺癌,目前已启动CT041自体CAR T细胞注射液在晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺癌受试者中的Ib/II期临床试验。

2020年10月5日,美国FDA授予科济生物其靶向CLDN18.2自体嵌合抗原受体T细胞在研药物孤儿药资格,用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。

2019年,传奇生物已启动一项评价三个靶向CLDN18.2的CAR-T细胞制剂LCAR-C182A /LCAR-C182B /LCAR-C182C治疗晚期胃癌和胰腺导管细胞癌安全性、耐受性和有效性的开放性I期临床研究。

CLDN18.2双特异性抗体药物研发也喜讯不断。

2020年7月1日,国家药品监督管理局药品审批中心(CDE)受理安进/百济神州的AMG 910临床试验申请。AMG910是一款CD3/ CLDN18.2双特异性抗体。目前处于I期临床,主要目的是评价AMG910在CLDN18.2阳性的胃癌或胃食管交界处癌成人受试者中的安全性和耐受性。

SPX-301是Sparx公司开发的一款同时靶向CLDN 18.2和PD-L1的双特异抗体药物,采用Sparx公司具有自主知识产权的SMARTOPTM模式构建,并且利用其LEMMAbTM噬菌体展示技术分段优化。这是目前为止全球首个CLDN 18.2/PD-L1双特异抗体。目前处在临床前阶段。

热门靶点三:CD47抗体

2020年3月,吉利德斥资49亿美元收购主打开发CD47抗体的Forty Seven公司后,CD47受到全球更广泛的关注。目前,全球范围内尚无CD47抗体获批上市,但已有十几款候选药迈入到临床研究阶段。

2020年7月,EpicentRx Inc.(一家位于San Diego的临床阶段的肿瘤免疫疗法公司)与 SciClone Pharmaceuticals International Ltd.,( “赛生医药”或“SciClone”)宣布,双方已就RRx-001达成独家授权许可协议。RRx-001是一种靶向CD47/SIRPα的小分子免疫疗法,目前正在进行针对小细胞肺癌适应证的III期临床试验。

赛生医药将获得在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)对RRx-001进行肿瘤治疗相关的的共同开发并商业化的独家许可权,涉及金额高达1.2亿美元。

RRx-001最初在航空航天工业中被发现,并由EpicentRx开发成一种全新的药物。该小分子药物的作用是使肿瘤微环境正常化,激活先天免疫系统的肿瘤相关巨噬细胞(TAM),并增强实体瘤对标准疗法的敏感性。

RRx-001是一种具有良好安全性的下一代小分子免疫疗法,RRx-001靶向CD47/SIRPα轴,可使肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他免疫抑制细胞复极化为免疫刺激表型,并改善肿瘤血流以增强氧气供应和药物递送能力。作为一种具有将“对治疗耐受”的肿瘤转化为“对治疗敏感”的肿瘤的潜在免疫疗法,RRx-001可以用作单一疗法或与化疗、其他免疫疗法、放疗和靶向药物联合使用。

Lemzoparlimab是由天境生物自主研发的一种高度差异化的具有基本不结合红细胞特性并兼具抗肿瘤活性的CD47单克隆抗体。其创新点在于lemzoparlimab在保留强大的抗肿瘤活性的同时,能够最大程度地减少与正常红细胞结合,从而减少临床严重贫血的发生,拟被开发用于治疗多种癌症。

2019年6月,lemzoparlimab完成了在美国Ⅰ期临床研究首例患者给药。同年9月份,lemzoparlimab还与默沙东的“K药”开展联合用药的Ⅰ期临床试验,天境生物也由此成为默沙东在CD47领域目前唯一的合作伙伴。

2020年9月,天境生物授予艾伯维在大中华区以外国家及地区开发和商业化其新型CD47单克隆抗体lemzoparlimab(TJC4)的许可权。本次合作,将有望加速天境生物在中国的产品生产运营进程。

国内另一款CD47来自信达生物。2020年9月12日,CDE官方网站显示,信达生物国内提交了IBI188的临床试验申请,已获得CDE受理承办,这是IBI188在国内的第四次临床试验申请。早在2018年9月,信达生物制药开发的CD47单抗(IBI188)就已获国家药品监督管理局批准用于临床试验。

信达生物开发的重组全人源抗 CD47 单克隆抗体IBI188是一种 IgG4 单克隆抗体,能够与肿瘤细胞表面的 CD47 抗原特异性结合,阻断 CD47/SIRPα信号通路,从而吞噬肿瘤细胞,发挥机体的抗肿瘤效应,拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。

目前IBI188已启动了治疗晚期恶性肿瘤受试者的I期研究,联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征受试者的研究。IBI188已进入了中美两地同步临床的阶段。

除了IBI188单抗之外,信达生物的在研产品管线还有一款可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体IBI-322。这款在研双抗产品于2020年1月在中国获批临床,拟用于实体瘤和血液肿瘤等适应证的治疗。

热门靶点四:TIGIT

TIGIT(T cell immunoreceptor Ig ITIM protein inhibitor,也称为WUCAM,Vstm3,VSIG9)是脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/Nectin家族的成员。它由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域,1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的细胞内结构域组成。

TIGIT是肿瘤免疫治疗中最有前景和潜力的靶点之一。抗TIGIT抗体作为单药疗法或联合抗PD-1/PD-L1抗体药物均展现出一定的安全性和抗肿瘤有效性,特别是联合疗法有望发挥协同增强作用。

针对这个靶点,比较有代表性的是罗氏的Tiragolumab。2020年5月,罗氏旗下的基因泰克公司公布了II期CITYSCAPE研究的阳性结果,该随机试验评估了联合使用Tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)与单用Tecentriq一线治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。结果显示,与单用Tecentriq相比,tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq可以提高客观反映率和无进展生存期。

抗TIGIT抗体和PD-1联用同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞,这意味着原来对现在的免疫检查点抑制剂不响应的患者,很有可能从中获益。

2020年6月8日,罗氏在中国提交的Tiragolumab注射液临床申请获得CDE受理。

国内首个TIGIT抗体来自信达生物。2020年1月6日,信达生物的1类新药IBI939获批临床,拟用于治疗晚期肿瘤(血液肿瘤和实体瘤)。2020年4月,信达生物的IBI939单药启动I期临床——IBI939单药及联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤。

此外,百济神州还有一款靶向TIGIT的单克隆抗体BGB-A1217注射液,该产品于8月27日获得受理,目前正处于与PD-1抗体百泽安(替雷利珠单抗) 联合针对癌症的Ⅰ/Ⅱ期临床开发阶段。百济神州已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期临床试验。

来源: E药经理人 作者: 白小空


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来源:E药经理人

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