2020年全球十大热门生物技术

作者：张新

2020年，新冠疫情的持续让全球在惶恐不安中也充满了期待，生物技术无疑成为全球最关注的焦点。随着science、nature等权威杂志和媒体对2020年全球重大科学发现、突破性成果等的评选陆续发布，综合对社会的影响力度，行业的关注热点，以及产业的长远发展，本文从中选取最为重要的十大热门生物技术进行详细报道。

一、新型疫苗：

mRNA疫苗、腺病毒疫苗、重组蛋白疫苗

作为狙击新冠病毒的最重要手段，新冠疫苗的研究进展无疑最受关注，疫苗的研发路线也从传统的灭活疫苗和减毒疫苗，拓展到第二代的重组蛋白疫苗和亚单位疫苗，第三代的核酸疫苗和腺病毒载体疫苗，其中，核酸疫苗包括RNA疫苗和DNA疫苗。随着各国加大疫苗研发力度，目前，我国的灭活疫苗已有三种进行了III期临床试验，其中国药集团中国生物的两种灭活疫苗在国外获批上市，在国内接受上市申请，科兴生物的灭活疫苗也将于15日后发布III期试验数据，其余各类疫苗也都取得了突破性的进展。

● mRNA疫苗：在诸多候选疫苗中，除了灭活疫苗外，mRNA疫苗研发进展最快，上市数量也最多。包括BioNTech/辉瑞/复星的mRNA疫苗“BNT162b2”和Moderna的mRNA疫苗“mRNA-1273”。

“BNT162b2”于12月2日在英国最先获批紧急使用授权，此后陆续获得巴林、加拿大、沙特阿拉伯、墨西哥和美国的批准，并于12月21日获得欧盟的有条件销售许可，成为全球第一款获批的mRNA新冠疫苗，同时也是全球第一款成功上市的核酸疫苗和第三代疫苗。此前该疫苗的III期临床试验显示有95%的功效，然而，随着疫苗的大规模接种，有8人发生严重过敏反应，同时在以色列发生两例死亡病例，是否与疫苗有关还有待证实，受试者为16岁及以上人群。

“mRNA-1273”于12月18日获得FDA的紧急使用授权，是全球第一款获批临床的新冠疫苗，第二款获批上市的mRNA疫苗和核酸疫苗。该疫苗的III期临床试验结果显示保护效力达到94.5%，其副作用比“BNT162b2”要高一些，主要受试者为18岁及以上人群。

● DNA疫苗：美国生物技术公司INOVIO与苏州艾棣维欣合作研发的DNA疫苗INO-4800分别在美国和中国开展II/III期临床试验和II期临床试验，主要受试者为18岁及以上人群。

● 腺病毒载体疫苗：目前，研发速度较快的腺病毒载体疫苗主要包括牛津大学/阿斯利康研发的“ChAdOx1 nCoV-19”和军事科学院军事医学研究院生物工程研究所/康希诺研发的“重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）”。“ChAdOx1 nCoV-19”疫苗的有效性约为70％，有效性遭受质疑。“重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）”III期临床试验正在进行，尚未出现不良反应，并在军队内部获批使用。

● 亚单位疫苗/重组蛋白疫苗：处于临床III期的疫苗主要是智飞生物/中科院微生物所联合研究的重组亚单位疫苗“重组新型冠状病毒疫苗（CHO 细胞）”，也是我国第五个进入III期临床的新冠疫苗。

二、中和抗体

为了能够治疗新冠肺炎，全球科学家不断探索新的方法，研究治疗新冠肺炎的特效药，其中，中和抗体药物成为最受瞩目的一种。

中和抗体是当病原微生物侵入机体时会产生相应的抗体。病原微生物入侵细胞时需要依赖病原体自身表达的特定分子与细胞上的受体结合，才能感染细胞，并进一步扩增。中和抗体是B淋巴细胞产生的某些抗体，能够与病原微生物表面的抗原结合，从而阻止该病原微生物黏附靶细胞受体，防止侵入细胞。中和抗体药物与小分子药物相比，由于是人体本来存在的，靶向性和特异性更强，副作用更小。

中和抗体药物最早是再生元开始研发，目前其抗埃博拉病毒中和抗体的鸡尾酒疗法EB-3已研发成功，并被定义为孤儿药进入优先审评阶段。Vir biotechnology的抗埃博拉病毒中和抗体mAb114也表现出和EB-3相似的疗效，提前结束临床试验。

抗新冠病毒中和抗体药物通过与新冠病毒表面的S蛋白结合，阻断其与宿主细胞表面受体结合，从而阻断其进入人体细胞的途径，起到阻断病毒传播和感染其他细胞的作用。

全球在研的抗新冠病毒中和抗体药物已取得突破性进展。其中，礼来的中和抗体药物bamlanivimab（LY-CoV555）于11月9日获得FDA紧急使用授权，与君实生物、中科院微生物所合作的单抗JS016（国内第一个进入临床的中和抗体药物）和LY-CoV555联合疗法BLAZE-1新的期中分析数据也已披露。再生元与罗氏合作的casirivimab和imdevimab中和抗体联合给药鸡尾酒疗法REGEN-COV2也于11月22日获得FDA紧急使用授权，并达到了II/III期临床终点。目前，全球进入III期临床的还有GSK/Vir的中和抗体，在NIH主导的Activ-3项目中会试验与腾盛博药的两个抗体联合使用的效果；韩国Celltrion的CT-P59进入II/III期临床，阿斯利康的长效新冠病毒中和抗体进入III期临床试验。

国内在研的公司和项目主要有：复宏汉霖/三优生物/上海之江生物的HLX70、腾盛博药的BRII-196和 BRIII-198、百济神州/丹序生物的DXP-593和DXP-604、迈威生物的MW33、神州细胞SCTA01等也已进入I期临床。

三、基因编辑技术

自基因编辑技术问世以来，围绕它的研究成果不断取得突破。2020年，诺贝尔化学奖被授予CRISPR/Cas9的发明者，让CRISPR成为新冠以外学术界讨论的焦点。同时，在疾病治疗方面也取得进一步的进展。

4月27日，华西医院开展的“全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌”的临床试验结果显示12名接受基因编辑的T细胞回输治疗的患者，有两位中位总生存期是42.6周，其中一位的疗效维持时间达76周。

7月22日，上海邦耀生物与中南大学湘雅医院合作的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性的临床研究”的临床试验结果显示，两例患者已摆脱输血依赖治愈出院，这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地中海贫血，也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术成功治疗β0/β0型重度地中海贫血。

12月5日，Sarsh Cannon研究所、波士顿大学医学院等的研究人员发表的文章证明，利用CRISPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞，增加胎儿血红蛋白表达量，可有效治疗镰刀型红细胞贫血（SCD）和β-地中海贫血（TDT）是两种常见的基因缺陷性疾病，目前两例临床患者均反馈已不需要接受输血治疗。以色列特拉维夫大学的研究人员通过在小鼠身上开展胶质母细胞瘤和转移性卵巢癌试验，通过利用CRISPR技术修改了癌细胞的DNA，结果显示，经过治疗后的癌细胞不在具有活性，且技术全程没有副作用，证明CRISPR在治疗各种侵入性癌症方面非常有效。

四、AI精准预测蛋白质三维结构

多年以来，科学家一直致力于通过建模方法来精准预测蛋白质结构的研究，许多科研团队通过计算机程序来检测组成蛋白的氨基酸，并以此来推测蛋白质的三维结构。11月30日，在第14界国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）中，Alphabet旗下公司DeepMind开发的新一代AlphaFold人工智能系统获得中位数92.4GDT的高分，精准预测了蛋白质如何从线性氨基酸链卷曲成3D形状，破解了长期困扰生物学界蛋白质是如何折叠的这一难题。根据结果显示其可预测大部分蛋白结构，部分预测的蛋白结构与晶体实验相当，并与冷冻电镜、X射线晶体学形成互补，共同帮助蛋白结构的解析，而且将有利于在新药研发中的应用。

五、KRAS抑制剂sotorasib

12月17日，安进向FDA提交了KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请，sotorasib是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，可抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化。根据公布的I期临床结果，其在129名实体瘤患者中显示出积极的治疗效果，有望成为第一个被批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC靶向药物，但具有一定的毒副作用。此前，sotorasib已获得FDA突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）授权。KRAS是人类癌症中突变最频繁的癌基因。研究发现，在已知的癌症中，有1/3发现KRAS被激活，KRAS的突变经常与靶向治疗的耐药性和癌症患者的预后不良有关，然而，目前仍没有KRAS抑制剂被批准。

六、合成生物学

1月13日，《PNAS》发表文章宣布：美国科学家利用从青蛙胚胎中提取的活细胞制作出了全球首个“活体机器人”Xenobots。Xenobots是由美国佛蒙特大学计算机科学家和塔夫茨大学生物学家合作，100%利用青蛙细胞创造的新生命体，长度不足1毫米，具有自愈功能和按指定方向移动能力。Xenobots有可能被用于清除放射性废物、收集海洋微塑料，并且清除动脉斑块。研究人员也表示，通过对疾病或损伤部位等进行诱导再生，可能促进再生医学的应用。然而，由于Xenobots可能存在的诸多未知风险，也面临着严重的伦理问题。

七、类器官

6月3日，哈佛医学院等机构在《Nature》上发表文章，称利用人类多能干细胞培养出可以长出毛发的皮肤类器官。研究人员通过对人多能干细胞进行培养，在培养的过程中，通过添加骨形态发生蛋白4和转化生长因子-β抑制剂来诱导表皮形成，通过添加生长因子FGF2和骨形态发生因子抑制剂来诱导真皮形成，最终经过4-5个月的培养，形成了包含包囊、皮脂腺、神经、肌肉和脂肪的完整皮肤组织。随后将其移植到免疫缺陷小鼠的背上皮肤后，55%的皮肤上生长出毛发，表明移植后的皮肤具有与人体皮肤相似的生长分化潜能。

12月16日，《Nature》刊登了韩国浦项科技大学Kunyoo Shin教授和首尔国立大学医院Ja Hyeon Ku带领的团队开发的体外重组人体类器官“膀胱类组装体”，这是世界上第一个体外重构的类器官。膀胱类组装体是一种具有上皮细胞、基质细胞和肌细胞的多层微型器官组织结构，在实验室中，利用组织基质，将干细胞和多种细胞进行三维重构，在单细胞水平，这些膀胱类组装体在细胞组成和基因表达方面表现出成熟人膀胱的特性，并能模仿正常组织应对损伤的体内再生反应动力学。研究团队还开发了患者特异性尿路上皮癌类组装体，可以完美模拟体内肿瘤的病理特征。

同日，《Cell》发表了斯坦福大学医学院Sergiu Pasca副教授领导的团队构建的“3D皮质-运动神经类组装体”，这是世界首次构建出一种负责自主运动的人类神经回路的工作模型。研究人员先是利用人体干细胞培育出一种类似于大脑皮层或后脑/脊髓的类器官，然后在培养皿中，让它们与人类骨骼肌球体自组装生成3D皮质-运动类组装体。该系统证明了3D培养具有非凡的自组装能力，形成可用于理解发育和疾病的功能性回路。

类组装体的开发突破了当前类器官技术不能模拟成熟器官结构，缺乏组织内微环境以及组织内各细胞间相关作用的局限性，有助于癌症等难治性疾病的精确建模。该类组装体被认为可用于新药研发和精准治疗。

八、DNA计算机

中科院长春光机所中美联合光子实验室团队打造出“DNA计算机”—一瓶订制的DNA链。该计算机利用DNA链的存在或缺失表示二进制数0或1，由最多五种不同波长的光进行发光控制，通过与不同的DNA链连接，使用表格将DNA链转换为相应的光模式进行计算，目前，可计算出900的平方根。但由于其使用光模式进行计算，该系统不能做数学运算，而且每个输入都要进行特殊编码，避免与其他输入发生反应或产生错误的结果。

随着技术的不断加强，该计算机可能会用来进行更复杂的计算，并逐渐实现真正的“DNA计算机”。

九、新型细胞疗法“CAR-M”

当前的诸多细胞治疗方法依旧围绕血液肿瘤开展研究，对实体瘤的研究依旧面临巨大挑战。3月23日，宾夕法尼亚大学医学院的研究团队发表在《Nature Biotechnology》上的一项研究证实，通过将CAR导入巨噬细胞，对其进行基因改造，能够杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤，可能会实现细胞疗法治疗实体瘤的突破。在治疗HER2阳性转移性卵巢癌小鼠模型中结果显示，肿瘤体积明显降低，总生存期延长。目前，团队正计划开展HER2靶向的CAR-M疗法CT-0508的I期临床试验。由于人体肿瘤微环境比实验室简单模型要复杂的多，能否实现对实体瘤治疗的突破，还有待进一步研究证明。

十、限制性蛋白水解-质谱技术（Lip-MS）

12月22日，瑞士苏黎世联邦理工学院科研团队在《Cell》上发文，证明其自主研发的限制性蛋白水解-质谱技术（Lip-MS）捕捉到了酵母和大肠杆菌中酶活性变化、酶底物位置占有率、变构调节、磷酸化和蛋白质与蛋白质的相互作用，精确定位单个功能位点。Lip-MS是主要开发用于监测蛋白质结构变化、并识别不同条件下结构特异性蛋白水解指纹图谱的新型技术，在此研究中可用于原位监测蛋白功能变化，通过将蛋白质动态结构数据与功能相联系，有助于细胞三维模型的构建，推动结构生物学的进一步发展。