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TIGIT抑制剂、双特异性抗体疗法等16款疗法入围孤儿药资格

上周FDA共颁发16项孤儿药资格,包括7款化学小分子、4款抗体疗法、2款基因疗法、1款疫苗、1款反义寡核苷酸和1款融合蛋白。

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上周FDA共颁发16项孤儿药资格,包括7款化学小分子、4款抗体疗法、2款基因疗法、1款疫苗、1款反义寡核苷酸和1款融合蛋白。其中罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)研发的两款创新单克隆抗体获得治疗食管癌(esophageal cancer)的孤儿药资格。此外,Harpoon Therapeutics靶向B细胞成熟抗原(BCMA)阳性肿瘤细胞的T细胞结合器以及Praxis Precision Medicines在研反义寡核苷酸等疗法入围。今天这篇文章药明康德内容团队将为大家详细介绍其中部分疗法。

药物:HPN217

研发企业:Harpoon Therapeutics

治疗疾病:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)

简介:多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,目前仍无法治愈。依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。HPN217是基于TriTAC技术平台生成的靶向BCMA阳性肿瘤细胞的T细胞结合器,能够募集患者的T细胞杀伤BCMA阳性肿瘤细胞。临床前数据表明,HPN217在细胞培养和异种移植动物模型中表现出基于BCMA和T细胞的抗肿瘤活性。药代动力学研究表明,HPN217在动物体内的半衰期为70-84个小时。2019年11月,艾伯维(AbbVie)宣布与Harpoon Therapeutics公司达成一项独家许可协议,获得Harpoon的靶向BCMA的在研疗法HPN217和其TriTAC(Tri-specific T细胞激活构建体)技术平台的开发和使用权,并在现有研发合作的基础上,扩展开发多款创新T细胞免疫疗法。官网显示,HPN217处于临床1期研究中。

药物:ivaltinostat(CG-745)

研发企业:CrystalGenomics

治疗疾病:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)

简介:Ivaltinostat(CG-745)是一种新的抗癌候选药物,作为破坏组蛋白去乙酰化酶(HDAC)功能的潜在“best-in-class”分子靶向抑制剂,具有治疗效果优良、副作用低、可诱导免疫平衡等特点。官网显示,其即将进入1期临床试验。

药物:PVSRIPO

研发企业:Istari Oncology

治疗疾病:IIB-IV期黑色素瘤(melanoma)

简介:PVSRIPO是一种新型的病毒免疫疗法,包含一种经过基因改造的脊髓灰质炎病毒疫苗, 通过外科植入导管直接注入到脑肿瘤中。这些经基因改造的脊髓灰质炎病毒,更加倾向于富集在肿瘤细胞中,激发靶向肿瘤的免疫应答反应。这项创新的脊髓灰质炎病毒疗法,已在2016年获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。研究PVSRIPO单药或联合PD-1抑制剂治疗难治性黑色素瘤患者的2期临床研究LUMINOS-102已于2020年11月获得FDA批准。

药物:tiragolumab

研发企业:基因泰克(Genentech)

治疗疾病:食管癌(esophageal cancer)

简介:Tiragulumab是一种TIGIT免疫检查点抑制剂。TIGIT是一种免疫检查点蛋白,它在多种免疫细胞中表达,包括CD8阳性T细胞,CD4阳性T细胞和自然杀伤细胞(NK cell)。它是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子。TIGIT的表达与T细胞耗竭有非常重要的联系。将TIGIT抑制剂与抗PD-L1疗法(例如Tecentriq)联用,可能扩增名为干细胞样T记忆细胞(T stem-like memory cells)的重要T细胞亚群,同时防止或逆转T细胞耗竭。2021年1月5日,基因泰克宣布,tiragolumab获得美国FDA授予的突破性疗法认定(BTD),拟用于联合阿替利珠单抗(atezolizumab)一线治疗肿瘤高度表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这些患者不携带EGFR或ALK基因变异。

药物:阿替利珠单抗(atezolizumab)

研发企业:基因泰克(Genentech)

治疗疾病:食管癌(esophageal cancer)

简介:阿替利珠单抗是一款抗PD-L1单克隆抗体。它通过和肿瘤细胞表面以及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1蛋白结合,来识别和攻击肿瘤细胞。此前,该产品已在全球获批膀胱癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌等多个适应症。值得注意的是,目前已有多个临床试验正在检验PD-L1抑制剂在“不限癌种”适应症方面的疗效。

药物:tafasitamab

研发企业:Xencor;MorphoSys

治疗疾病:滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)

简介:滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第二常见类型,是一种惰性淋巴瘤,约占NHL病例的22%。尽管有治疗方法可改善总生存期,但FL被认为是不可治愈的恶性肿瘤,呈现不断复发和缓解的疾病进展模式。

Tafasitamab是一种通过改造抗体Fc端增强细胞介导的细胞毒性反应的人源化抗CD19单克隆抗体。2010年,MorphoSys从Xencor获得了开发tafasitamab的全球独家权益。Tafasitamab利用了名为XmAb的Fc结构域改造技术,通过改造抗体的Fc端,能够将抗体与Fcγ受体的亲和力提高40倍,从而更好地激活自然杀伤细胞(NK cells)、巨噬细胞等免疫细胞,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC),和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)介导B细胞裂解。2020年8月,MorphoSys和Incyte联合宣布,美国FDA加速批准Monjuvi(tafasitamab)上市,与来那度胺(lenalidomide)联用,二线治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,包括低级别淋巴瘤引起的DLBCL,以及不适合接受自体干细胞移植(ASCT)的患者。

药物:PBFT02

研发企业:Passage Bio

治疗疾病:额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)

简介:额颞叶痴呆(FTD)是65岁以下人群痴呆的第二大常见原因,仅次于阿尔茨海默病。FTD导致大脑额叶和颞叶(控制决策、行为、情绪和语言)进行性退化。在FTD-GRN患者中,颗粒蛋白前体水平降低导致年龄依赖性溶酶体功能障碍、神经炎症和神经退行性病变。目前尚无FTD或FTD-GRN的获批疗法。

PBFT02是一种基因疗法,利用AAV1病毒载体将编码颗粒蛋白(GRN)的转基因递送至患者细胞。这种载体和递送方法的目标是向中枢神经系统提供高于正常水平的前颗粒蛋白(PGRN),以克服GRN突变携带者的前颗粒蛋白缺乏。临床前研究显示,单次给予含有GRN转基因的优化腺相关病毒(AAV)导致前颗粒蛋白缺乏小鼠模型的脑和脑脊髓液(CSF)中前颗粒蛋白(PGRN)水平升高,溶酶体贮积病变减少,溶酶体酶表达正常化并纠正小胶质细胞增生。

药物:法舒地尔(fasudil)

研发企业:Woolsey Pharmaceuticals;Asahi Kasei

治疗疾病:皮质基底综合征(corticobasal syndrome,CBS)

简介:皮质基底综合征(corticobasal syndrome,CBS)是一种引起运动、语言技能或两者改变的病症。CBS可能从运动问题开始,例如身体一侧的肌肉僵硬,涉及手臂和腿部等。法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂,已获得治疗亨廷顿病(Huntington's disease)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)和进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)的FDA孤儿药资格。2019年11月,Woolsey Pharmaceuticals与Asahi Kasei达成一项许可协议,获得开发和生产盐酸法舒地尔制剂(眼用和注射剂型除外)的权利。一种注射用盐酸法舒地尔制剂已在日本和中国上市,用于改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛和相关脑缺血症状。Woolsey Pharmaceuticals计划将该药物重新配制成口服药物,专注于罕见神经退行性疾病的治疗。

药物:zinflavonoids

研发企业:Aveta Biomics

治疗疾病:治疗口咽和口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma,OSCC),可在解剖部位局部给药

简介:Zinflavonoids(APG-157)是一种口服药物,具有多靶点机制,通过选择性凋亡同时刺激免疫系统杀死活性肿瘤,进一步通过肿瘤干细胞的停滞来预防复发。该药物可局部应用以及通过口腔进行全身吸收,官网显示,其处于2期临床研究中。

药物:TRE-515

研发企业:Trethera

治疗疾病:急性播散性脑脊髓炎(Acute Disseminated Encephalomyelitis,ADEM)

简介:急性播散性脑脊髓炎是一种因病毒感染或疫苗(如狂犬病疫苗或牛痘)接种所致机体产生的针对中枢神经系统碱性蛋白特异性序列的细胞免疫应答,导致血管周围神经免疫性应答,从而引起脑和脊髓弥散性炎症。临床表现为发热、头痛、癫痫发作、意识障碍、精神障碍、截瘫等。TRE-515是一种口服潜在“first-in-class”脱氧胞苷激酶(dCK)抑制剂,有潜力对发生新生通路低表达或其他代谢变化的实体瘤具有单药治疗活性,从而对核苷酸补救通路抑制产生更高的敏感性。dCK催化脱氧核苷补救途径中的限速反应,这是生成DNA前体的两种生物合成途径之一。在某些自身免疫性疾病中已经观察到T细胞、B细胞或两者的过度激活。通过TRE-515抑制dCK,可在单药治疗背景下为一些自身免疫综合征产生有利的免疫调节特性。

药物:Cu-64 anti CD99

研发企业:Advanced Imaging Projects

治疗疾病:尤因肉瘤(Ewing sarcoma)临床处理的诊断

简介:尤因肉瘤是表现为各种不同程度神经外胚层分化的圆形细胞肉瘤,以小圆细胞含糖原为特征,病灶多见于长骨骨干、骨盆和肩胛骨,也有少数出现在软组织中。有研究显示,64-Cu标记的抗CD99抗体对CD99阳性的皮下肿瘤表现出高亲和力,可灵敏地检测皮下尤因肉瘤肿瘤和转移部位。这种靶向放射性示踪剂可能对尤因肉瘤的诊断、监测和治疗具有重要意义。同样,它可能影响其他CD99阳性肿瘤的管理。

药物:18F-PI-2620

研发企业:Life Molecular Imaging;AC Immune

治疗疾病:进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)临床管理的诊断

简介:18F-PI-2620是在Life Molecular Imaging和AC Immune的研究合作中发现的Tau-PET示踪剂,目前正在多项临床研究中评价其作为靶向放射性药物用于检测人脑Tau蛋白沉积情况的潜力。2020年7月7日,两家公司宣布18F-PI-2620在进行性核上性麻痹(PSP)患者中进行的临床研究数据已发表于JAMA Neurology。数据表明,该示踪剂是一种有潜力的生物标志物,可用于改善疾病诊断。Tau蛋白在特定脑区的沉积是PSP的病理标志之一。该研究中,18F-PI-2620可在PSP患者特定脑区显示信号,并可通过目视检查和脑部扫描定量分析实现单一受试者水平上与对照组的良好区分。

药物:CK-274

研发企业:Cytokinetics

治疗疾病:症状性肥厚型心肌病(symptomatic hypertrophic cardiomyopathy)

简介:CK-274是一种新型口服小分子心肌肌球蛋白抑制剂,可用于治疗肥厚型心肌病(HCM)。该疾病的发病机制是当肌球蛋白过紧地拉动肌节内的肌动蛋白时,会使得心肌过度收缩,继而导致心脏增厚和僵硬,最终限制其泵血能力。CK-274能通过阻止部分肌球蛋白的拉动作用来解决心肌过度收缩的问题,缓解HCM症状。CK-274的临床1期多项研究表明,它在健康受试者中安全且耐受性良好。Cytokinetics公司表示目前正在开展一项针对阻塞性HCM患者的多中心随机双盲临床试验,旨在确定CK-274的给药剂量及验证安全性、耐受性。箕星药业与Cytokinetics公司于2020年7月就CK-274在大中华区的研发和商业化签订了独家许可协议。

药物:PRAX-222

研发企业:Praxis Precision Medicines

治疗疾病:SCN2A发育性和癫痫性脑病(SCN2A developmental and epileptic encephalopathy,SCN2A-DEE)

简介:SCN2A-DEE是由SCN2A基因变异引起的罕见发育性和癫痫性脑病。SCN2A基因在大脑中钠通道蛋白的形成中很关键,钠通道蛋白可控制钠离子流入神经元。钠离子的这种运动是产生动作电位电信号的主要成分,动作电位是细胞交流的方式。PRAX-222是一种反义寡核苷酸,旨在降低SCN2A功能获得性癫痫患者SCN2A基因编码蛋白的表达水平。SCN2A基因编码神经元电压门控钠通道NaV1.2, 参与一系列神经元活动,一旦发生功能障碍,可诱发癫痫在内的多种神经发育障碍性疾病。PRAX-222可负反馈调控NaV1.2通道,用以治疗SCN2A-DEE。该项目正在与Ionis Pharmaceuticals和RogCon进行三向合作。目前PRAX-222在IND授权研究中进行评估。

药物:TSHA-105

研发企业:Taysha Gene Therapies

治疗疾病:SLC13A5缺乏症(SLC13A5 deficiency)

简介:SLC13A5缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。人类17号染色体上的SLC13A5基因突变导致儿童发生癫痫,发育迟缓,言语表达困难,运动受限和缓慢等,这些症状在出生后几天内开始发作,并持续一生。Taysha公司利用AAV9载体递送经过设计的编码SCL13A5基因以取代突变的基因,增强沉默基因的表达,从而治疗SLC13A5缺乏症。


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来源:药明康德

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