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“好”胆固醇不存在?胆固醇学说被否定

胆固醇分好坏,这是个医学常识。但在最近《JAMA Cardiology》上的一项对中国人的研究发现,HDL-C水平与动脉粥样硬化无关,“胆固醇学说”的后半部分并不正确。提高好胆固醇水平,对心血管疾病,并没有影响。

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胆固醇分好坏,这是个我们爸妈都知道的常识。但在最近JAMA Cardiology上的一项对中国人的研究发现,提高好胆固醇水平,似乎对心血管疾病,并没有影响。

一直以来,动脉粥样硬化是人类工业化进程中致死、致残的第一位病理改变,直到最近几年才被癌症所超越。1964年,Bloch, Konrad Emil因发现胆固醇合成过程,当之无愧地获得了诺奖。而体内胆固醇代谢紊乱是动脉粥样硬化的充分而且必要的条件,这就是影响心血管研究百年的“胆固醇学说”,可以说每本内科教材里,都会讲这个理论。

降低坏胆固醇,有效

在理论中,血液里存在“低密度脂蛋白(LDL)”和“高密度脂蛋白(HDL)”。前者因为是将胆固醇运入外周组织细胞,它们在动脉壁形成斑块,所以俗称“坏胆固醇(LDL-C)”;而后者有助于从细胞、组织和血管的斑块清除多余的胆固醇,所以俗称“好胆固醇(HDL-C)”。不过,最近JAMA Cardiology上的一项研究,要将这个理论改写了,坏胆固醇还是这么坏,好胆固醇……似乎没什么用。

640.webp (2).jpg首先对于心血管疾病治疗领域来说,一直以来主攻方向还是降低LDL水平。1976年,日本科学家远藤章就发明了第一个他汀类药物,美伐他汀,直接给了个拉斯克奖。1985年,Joseph Goldstein和Michael Brown因确定洛伐他汀降胆固醇机制,也拿了个炸药奖。

之后4S试验结果显示,辛伐他汀可使冠心病患者的LDL-C水平下降35%;平均随访5年,服用辛伐他汀可使冠心病患者死亡率降低30%,他汀由此成为了一代神药。不过这两年PCSK9抑制剂一时风头无二,被称为“后他汀时代”的开始。最近NEJM上的试验也证明了,注射靶向PCSK9 的mRNA可以降低LDL水平。

以上这些药,作用都是降低LDL,也得到了明确的疗效,“胆固醇学说”的前半段是正确的。

640.webp (3).jpg升高好胆固醇,没用

这次在JAMA Cardiology上的这项研究的作用,就是对后半段“胆固醇学说”进行了验证。在这项研究中,来自牛津大学、北京大学和中科院等的学者在15万中国人中探究了包括东亚人群特有的CETP功能性遗传变异的可能获益。

胆固醇酯转运蛋白(CETP)在不同的脂蛋白之间转移胆固醇。抑制PCSK9可以降低LDL水平,据此研发出了新的降脂药,带来了巨大收益。那阻断这种提高HDL-C水平以及引起血脂变化的蛋白质是不是可以作为预防和治疗心血管疾病的潜在靶点呢?改变CETP活性的遗传变异体可以模拟靶向该蛋白质的药物的一些作用,并且可以用于评估这种胆固醇修饰治疗的潜在益处和危害。

事实证明,我们想多了,抑制CETP活性的遗传变异可明显升高HDL-C水平,但这并不能降低心血管病风险。并且对于动脉粥样斑块和动脉厚度,以及糖尿病和肾病等其他疾病无任何改观,而且还会增加眼病的发生。也就是说,HDL-C水平与动脉粥样硬化无关,“胆固醇学说”的后半部分并不正确。

640.webp (4).jpgCETP遗传与主要血管疾病风险无关

该研究结果补充了来自最近REVEAL临床试验的CETP抑制剂anacetrapib的研究结果,该研究发现CETP抑制剂对心脏病的有益作用更可能是由于降低LDL-C而不是提高HDL- C。

这并不是第一个说“好胆固醇”不好的研究。在CLIN J AM SOC NEPHRO上的一项大规模流行病研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院和退伍军人事务部圣路易斯医疗保健系统的研究人员发现高水平和低水平的HDL-C都可能会增加一个人过早死亡的风险。相反,中间水平的HDL-C可能能够增加寿命。

研究价值,新的科研思路

目前结果看来,想通过阻断CETP来降血脂的想法并不可行,那这项研究是不是价值就不大了呢?当然不是,该研究的另一个大创新就是利用遗传数据模拟药物临床试验,来预测新靶点的效果。

从致病机制环节挖掘药物开发靶点,往往是开发新药的途径。但是从基础医学到大规模临床试验可以说是费时费力的,拿PCSK9抑制剂来说,其上市成本需要数十亿美元。而利用本研究中的这种遗传数据预测新疗法的好处和危害可以降低成本,改善药物开发渠道。

在将来进行大规模临床试验之前,这种方法可以更广泛地用于检查疾病中涉及生物途径的因果性质。已知有数千种功能性遗传变异体可能代表不同生物途径中的潜在药物靶标,并且研究人员正在使用相同的方法来评估许多其他重要的治疗靶标。这项研究证明了在全球不同的人群中进行的与遗传数据相关的大型前瞻性生物样本库研究的价值,以预测新药治疗的潜在的益处或危害 。

参考文献:

1.Bowe B, Xie Y, Xian H, et al. High Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of All-Cause Mortality among U.S. Veterans[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology Cjasn, 2016, 11(10):1784.

2.Anacetrapib reduces risk of serious cardiovascular events in high risk patients on statins (https://medicalxpress.com/news/2017-08-anacetrapib-cardiovascular-events-high-patients.html)

3.Raising 'good' cholesterol fails to protect against heart disease (https://medicalxpress.com/news/2017-11-good-cholesterol-heart-disease.html)

4.Pricey new cholesterol drug scrapes by in heart risk study (http://www.sciencemag.org/news/2017/03/pricey-new-cholesterol-drug-scrapes-heart-risk-study)

来源:解螺旋


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