AK104申报上市！40余家本土药企布局 双抗未来谁主沉浮？

近期，我国双抗领域频传利好。

8月19日，百济神州宣布倍利妥（Blincyto，贝林妥欧单抗）正式商业化上市，并将覆盖全国62个城市，83家药房。贝林妥欧单抗是国内获批上市的首个且唯一双特异性抗体，原研为安进公司，国内的研发和商业化权力归属百济神州。2020年12月，NMPA附条件批准Blincyto用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。

无独有偶，8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1×CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。

而另一家双抗龙头，康宁杰瑞，亦放出重磅消息，石药集团子公司津曼特生物科技获得KN026作为单药及联合KN046在中国内地治疗乳腺癌及胃癌适应症的独家开发及商业化许可权，康宁杰瑞将有权收取最高10亿元的预付款及里程碑费用。

目前，全球已有四款双抗药物获批上市，包括卡妥索单抗（CD3×EpCAM，后退市）、贝林妥欧单抗（CD3×CD19）、艾美赛珠单抗（FIX×FX）和Rybrevant（EGFR×cMet）。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，一批国内制药企业正加速布局双抗赛道，处于研发前列的企业包括康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药、信达生物、百济神州等。

Blincyto

贝林妥欧单抗是一款双特异性CD19导向的CD3 T细胞衔接分子，分子量仅55KDa，一端可与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19高表达的恶性B淋巴细胞与T淋巴细胞，贝林妥欧单抗可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。

图：Blincyto

Blincyto设计基于安进公司的BiTE平台，BiTE是一种串联型的单链抗体（scFv），不含Fc片段。与含有Fc片段的IgG样双抗相比，非IgG样双抗分子量较小，渗透性较好，可到达大分子抗体难以到达的部位与抗原结合。但缺点是易被肾小球滤过并通过肾脏排泄；此外，由于缺乏FcRn介导的再循环作用，易被靶细胞溶酶体降解，药物半衰期较短，安进公司的BiTE药物半衰期仅2个小时。

针对半衰期过短的问题，安进公司进一步设计了HLE（Half-life Extended） BiTE分子，本质是将Fc结构融入BiTE中，使无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升了双抗分子量并借助FcRn再循环功能，延长药物的半衰期。

图：BiTE和HLE BiTE平台

2014年，贝林妥欧单抗获FDA批准上市，用于复发/难治性B-ALL的治疗。B-ALL适应症的获批基于TOWER研究，Blincyto相比化疗显著改善患者的OS（7.7m vs 4m），12周完全缓解率为34%vs 16%，持续缓解时间（DoR）为7.3m vs 4.6m。安全性方面，贝林妥欧单抗存在细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），这是T细胞过度激活的常见不良事件。

贝林妥欧单抗上市后，销售额迅速攀升，至2020年达3.79亿美元，同比增长21.47%。随着贝林妥欧单抗在国内启动商业化，销售额有望进一步提升，为r/r B-ALL患者提供新的治疗手段。

我国双抗布局

在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发数量上，我国目前处于临床阶段的双抗药物已接近百款；从研发趋势上，我国双特异性抗体的研发逐渐步入深水区，产业化进程持续加速，合作开发愈发活跃；从研发进程上，康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。

（1）康方生物专注于满足肿瘤、免疫及其他治疗领域在全球的未决医疗需求，公司拥有两款处于临床阶段的双抗药物，分别是AK104（PD-1×CTLA-4）和AK112（PD-1×VEGF）。

AK104可同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程式性细胞死亡蛋白1（PD-1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），并显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及联合疗法无法提供的良好安全性。

图：AK104结构

目前，AK104正在全球开展超过十项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。其中，公司于2020年中国肿瘤免疫会议上披露AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果，ORR达47.6%，与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比，疗效上出现显著提升。安全性方面，AK104三级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，较联用方案高达50%的三级及以上不良事件发生率明显下降。公司计划2021年下半年递交AK104宫颈癌适应症NDA。

AK112可同时识别并结合免疫抑制检查点分子PD-1和血管内皮生长因子VEGF，在阻断PD-1/PD-L1结合、解除肿瘤细胞介导的免疫抑制、杀伤肿瘤的同时，亦可有效地阻断VEGF-A介导的肿瘤血管生成及免疫抑制, 促进T细胞肿瘤浸润以及启动T细胞对肿瘤抗原的反应，进一步增强恢复机体抗癌免疫的能力，因此更有效地增强抗肿瘤活性。根据AK112的Ⅰa期临床结果，先前接受过PD-1治疗的11名患者使用AK112总ORR达36%，DCR达64%，AK112有望为PD-1抑制剂耐药的实体瘤患者提供更加的治疗手段。

（2）康宁杰瑞创建了具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。公司目前拥有两款处于临床阶段的双特异性抗体，分别是KN046（PD-L1×CTLA-4）和KN026（HER2×HER2）。

KN046由两种不同的单域抗体及一个Fc片段组成，两条单域抗体分别靶向PD-L1和CTLA-4。从设计的角度，单域抗体是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，对实体瘤潜在穿透能力更强。此外，KN046并非直接结合CTLA-4与B7配体的界面，而是通过界面外部以阻断CTLA-4和B7配体间的结合，有望提升药物的安全性。在2021 WCLC上，KN046二线治疗NSCLC中位无进展生存期（mPFS）达3.68个月，mOS未达到，6个月OS率达85.6%，12个月OS率达69.7%。与PD-1/PD-L1抑制剂相比，疗效具有明显优势。

图：KN046作用机制

KN026是一款HER2×HER2双特异性抗体，两条重链的基础序列分别来自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可同时结合HER2的D2和D4两个非重叠表位。在2020年ASCO上，康宁杰瑞披露了KN026的Ⅰ期临床数据，试验纳入62名先前接受过曲妥珠治疗的乳腺癌患者，KN026治疗的ORR达29%（17/62），DCR达74.2%(46/62)。安全性方面，KN026三级及以上TEAE达6.45%，包括高血压、转氨酶升高等。

小结

近年来，我国创新药研发迎来新的高潮。在康方生物、康宁杰瑞、百济神州等龙头企业的引领下，双抗药物研发呈现出千帆竞技、百舸争流的热闹景象。据不完全统计，我国布局双抗药物的企业已超过40家。但在热闹的背后，须警惕药物的过度研发，尤其是靶点的扎堆。以CD3×CD19靶点为例，除了百济神州引入的Blincyto外，健能隆、绿竹生物等企业亦布局了这一靶点组合。此外，以Kymriah和Yescarta为代表的CD19 CAR-T、以Zynlonta为代表的CD19 ADC未来亦将激化这一赛道的竞争。因此，在“热闹”研发的背后，研发速度的比拼、靶点的选择和商业化的布局是创新药企务必需要关注的重点。