国内创新研发的主流方向 特殊注射剂凭什么？

作者：杨晨

特殊注射剂拥有独特的临床优势，且具有高技术壁垒、高附加值的特点，可在一定程度上避免企业间的同质化竞争，已成为国内创新研发的主流方向之一，尤其是长效缓释注射剂，深受国内企业研发者的青睐。

01 定义及市场优势

特殊注射剂是一类复杂的载药系统，包括微球、脂质体、微乳、混悬性注射剂（纳米颗粒、纳米晶）。注射乳剂在制剂学上属于亚微乳的范畴，研发较早，技术难度不大。脂质体由脂质双分子层结构构成，具有独特的释药机制，是一种良好的增溶手段，还具有潜在的缓释或靶向特性。微球由可降解高分子包裹药物分子构成，载药微球可在几周或几个月时间内以一定的速率释放药物。混悬注射剂主要包括纳米晶和纳米颗粒等为主的一类特殊注射剂，具有出色的增溶和长效效果。

表1：特殊注射剂对比

来源：火石创造根据公开资料整理

与普通注射剂相比，特殊注射剂具有明显的临床和市场优势：

一是具有靶向作用，减少药物的毒副作用。特殊注射剂能够利用载体将药物通过局部给药或者全身的血液循环，选择性的将药物浓度集于靶组织、靶器官、靶细胞或者是细胞类结构中。进行靶向治疗，在提高药物生物利用度的同时，降低了药物可能对于其他器官组织的伤害，例如多柔比星脂质体注射剂可显著提高疗效并降低心脏毒性。

二是减少给药次数，提高患者依从性。特殊注射剂可通过对载体的设计，控制药物的释放速率，实现药物的速释或缓释、或者速释缓释相结合。减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证治疗效果，并能有效的减少给药次数，提高病人的顺应性。例如帕利哌酮利用纳米晶技术降低药物溶解性，从而实现每六月给药一次的长效针剂。

三是延长产品生命周期。通过剂型改良和制剂技术改进，不断迭代推出重磅产品，可持续占有市场份额，避免原产品专利到期给企业带来的巨大损失，例如阿立哌唑经历从普通注射剂、长效注射剂、前药长效注射剂，延长了市场生命周期。

02 市场格局

目前全球已有30多种特殊注射剂（脂质体、微球、纳米晶）获批上市，虽然整体上市产品不多，但市场规模极为可观。

在脂质体领域，目前全球共有十几款产品上市销售（不含疫苗），主要为伊立替康、多柔比星、长春新碱、紫杉醇等细胞毒性抗癌药，两性霉素B等抗真菌药，以及布比卡因、吗啡等麻醉镇痛药。现阶段国内市场仅有多柔比星、紫杉醇、两性霉素B三个国产化品种，其中多柔比星脂质体注射剂相比普通注射剂占比持续提升。米内网数据显示，2019年中国公立医疗机构终端盐酸多柔比星脂质体注射液销售额为34.13亿元，同比增长28.24%，并以3.53%的市场份额在抗肿瘤药TOP10品种中排位第八，石药欧意的多柔比星是国内首个且唯一一个通过一致性评价的脂质体注射剂；紫杉醇脂质体注射液为绿叶制药自主研发的创新制剂，是目前全球首个及唯一获批上市的紫杉醇脂质体产品。目前恒瑞、石药、绿叶等国内知名药企的研发管线已覆盖伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂质体制剂。

在微球领域，全球已批准十几款微球制剂（基因泰克的生长激素和葛兰素史克的阿巴瑞克产品已退市）。目前国内上市的微球产品有奥曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、双羟萘酸曲普瑞林、兰瑞肽几大产品，但仅有两大品种实现产业化，分别为博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球和绿叶制药的注射用利培酮微球。米内网数据显示，2020年中国公立医疗机构终端微球制剂合计销售额为48.95亿元，同比增长27.22%。其中奥曲肽微球、亮丙瑞林微球增长率分别达到88.16%、49.64%。目前，丽珠、绿叶等公司均有多个在研的微球产品，部分产品已进入 III期临床，预计将迎来商业化阶段。

在纳米晶领域，共批准6款产品，分别为双羟萘酸奥氮平、棕榈帕利哌酮酯、阿立哌唑（长效）、月桂酰阿立哌唑、丹曲林钠和美洛昔康。其中前四种均为治疗精神分类症的长效制剂，近年在全球市场均有不错的表现，其中棕榈帕利哌酮酯长效注射剂已经成为全球最畅销的缓释注射剂，2017年的销售额达25.7亿美元。然而中国除进口棕榈帕利哌酮酯长效注射剂外，其他市场几乎空白，未来仍有较大的市场开发空间。现阶段，齐鲁、圣兆药业、湖南科伦已在布局注射用双羟萘酸奥氮平和阿立哌唑长效肌肉注射剂的仿制药开发。

表2：全球已上市的特殊注射剂（脂质体、微球、纳米晶）

注：不含疫苗、超声造影剂和已撤市产品

来源：火石创造根据公开资料整理

03 开发难点

特殊注射剂具有显著的临床优势，是研发的热点领域之一，但目前全球仅有少数几家公司能够研发和生产特殊注射剂，主要是其开发难度较大，主要体现在以下两方面：

一是技术壁垒较高。药学研究方面，对不同的应用，需采用个体化的处方或生产过程，并且需要保证生产过程中和长期贮存过程中药物的稳定性；需要有相关制剂的技术平台，过程控制较普通注射剂更为严格，多以无菌操作工艺生产，需要从物料源头进行无菌控制。临床方面，需要进行毒性和安全性评价的验证，临床试验方案的设计需要根据自身制剂的特殊性进行多方面的考虑。在产业化方面，对生产设备要求相对较高，无法标准化定制，受其制约，难以线性放大和大规模生产，导致成本过高，并且重复性较差。

二是技术审评要求较高。2020年5月，国家药监局药审中心发布《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，与普通注射剂仅需进行药学研究相比，特殊注射剂采用逐步递进的对比研究策略，首先在达到药学和非临床一致性基础上，还要进行生物等效性研究，必要时进行临床等效性研究。同时在开展药学研究时，特殊注射剂还需根据自身特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。此外改良型特殊注射剂尚无明确技术指导原则，各国的非临床和临床研究要求也基本都是基于个案分析和渐进式的原则。

04 重点企业

特殊注射剂由于开发难度大，价格贵等因素，目前市场主要集中在美国、欧洲和日本，我国市场尤其是技术壁垒更高的微球和注射混悬液等上市产品较少，但近年国内在该领域发展迅速，众多企业纷纷布局，且已从“仿制为主”向“仿创结合”路径切换。

1.圣兆药业

圣兆药业是一家致力于长效、缓释、靶向制剂产品的研发及产业化的医药企业。公司立足长效缓释制剂和靶向制剂两大创新制剂领域，专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的开发及产业化，并组建了两大先进剂型药物研究平台：一是长效缓释制剂研究中心，主要进行长效缓释微球制剂技术、非微球类长效缓释制剂技术（纳米或微米级难溶性药物长效缓释技术）的开发，二是靶向制剂研究中心，主要进行脂质体技术、脂微球技术、纳米粒技术的开发。

公司在研管线产品适应症涵盖精神分裂症、恶性肿瘤、子宫内膜异位症、术后镇痛以及糖尿病等重大疾病谱。其中目前进展比较快的盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用利培酮微球和盐酸伊立替康脂质体注射液已进入BE阶段。

表3：特殊注射剂领域研发管线

来源：火石创造根据CDE官网和公开资料整理

2.绿叶制药

绿叶制药集团隶属于绿叶生命科学集团旗下，是一家致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司，以全球研发、全球制造、全球市场为三大战略重心，聚焦中枢神经、肿瘤、心血管等疾病领域，已有30多个产品，业务覆盖全球80多个国家和地区。在复杂注射剂领域已成功上市两款产品，其中注射用紫杉醇脂质体于2019年上市，当年销售额即超过25亿元，2021年注射用利培酮微球获批上市。另有多款产品在研，包含1类新药和2.2类改良型新药，其自主研发的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球已在中国完成治疗前列腺癌的 III期临床研究，并达到预设终点，即将申报上市，有望成为全球唯一戈舍瑞林微球制剂；罗替戈汀微球同时在中美开展临床III期试验，另有多款产品进入I/II期临床，其中治疗帕金森的1类新药罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球已获得临床批件。

表4：特殊注射剂领域研发管线

来源：火石创造根据CDE官网、公司官网和公开资料整理

3.丽珠集团

2013年1月丽珠集团正式引进微球项目平台，成立研究院化药研究所微球室，2015年3月获得“长效微球技术国家地方联合工程研究中心”的称号。公司已上市产品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤，为国内最早上市的微释球制剂之一。现有在研项目7个，其中醋酸曲普瑞林微球（1个月缓释）已完成III期临床，进行注册上市申报，有望成为公司第二个获批上市的微球产品；注射用醋酸亮丙瑞林微球（3个月缓释）已完成I期临床，注射用阿立哌唑微球（1个月缓释）、注射用紫杉醇聚合物胶束在开展I期临床，注射用醋酸奥曲肽微球（1个月缓释）已启动BE试验。

表5：特殊注射剂领域研发管线