自研或引进，国内药企如何差异化布局双抗平台？

近年来，双抗的研发已成为生物制药行业的主要趋势，全球各大药企纷纷涌入。国内医药企业，尤其是大量初创的Biotech公司也进入到这一领域，意图从这一领域取得突破。

但双特异性抗体作为工程化改造的人工抗体，研发难度大、技术壁垒高，对技术平台的依赖性强，双抗项目能否成功需要考虑到适应双抗分子的技术平台。换言之，差异化平台是高效产出双抗产品的关键。

对此，国内药企亦通过自研或合作，积极建设双抗技术平台。如岸迈生物、友芝友生物、康宁杰瑞等已有自研双抗平台，信达生物、君实生物等则主要以合作引进方式快速搭建双抗平台。

参考资料：国盛证券、公司官网、其他公开资料

1.康方生物—Tetrabody

Tetrabody是一种创新四价双特异性抗体技术平台（Tetrabody即四价抗体tetravalent antibody的混成词），由康方生物自主开发。该技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。

2.岸迈生物—FIT-Ig

FIT-Ig技术平台由岸迈生物自主开发，能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，FIT-Ig 既不需要任何氨基酸突变、肽链，也不需要任何非抗体序列，这种特性大幅提升了FIT-Ig产品的通用性，主要表现为：

1.FIT-Ig没有空间位阻，可针对分子量大和分子量小的任何靶点；

2.FIT-Ig可以把任何两个单抗糅合为一个双抗分子，无需改变原来单抗的序列。

图源：公司官网

注：信达生物引进了该平台（后文将提及）

基于FIT-Ig技术平台开发的药物

3.友芝友生物—YBODY®、CHECKBODY™

●YBODY®

YBOY平台形成的异源二聚体其中一条为正常重链，另一条为Fc功能区的N端连接scFV，形成不对称的双特异性抗体。采用YBOY结构的抗体正常重链端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，scFV端能够结合T细胞CD3分子，与CD3的结合可激活T细胞，并将T细胞靶向肿瘤细胞，增强杀伤效果。

基于YBODY®技术平台开发的药物

●CHECKBODY™

该平台为四价对称双特异性抗体平台技术，具体为带有完整Fc的对称结构抗体（F(ab)2-(Fv)2-Fc），包括两条相同的重链和两条相同的轻链，轻-重链以及重链-重链之间通过二硫键连接，两个F(ab)结构域结合抗原A，两个Fv结构域结合抗原B，F(ab)和Fv通过连接肽连接。该结构的双抗体可保持与母单抗一致的亲和力。

4.康宁杰瑞—CRIB

CRIB是基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。与大多数基于Fc的异二聚体BsAb平台专注于增加异二聚体不同，CRIB平台不但能增加异二聚体，又能阻止同二聚体的形成。利用CRIB平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。

图源：公司官网

基于CRIB技术平台开发的药物

5.齐鲁制药—MabPair

MabPair并不是严格意义上的双特异抗体，其为混合抗体，类似于联合用药。其主要是通过在抗体的Fab和Fc上引入带点氨基酸突变，防止在生产过程中两个抗体的重链与重链，或者重链与轻链错误配对

与其他双特异抗体相比，该双抗体组合产品在在分子结构，理化特性和药化药代方面更接近两个天然抗体，大大提高了其成药性。此外，MabPair 还将大大减少抗体组合临床研发的时间与费用，从而能更有效地开发出更多不同的抗体组合产品。

MabPair抗体专利平台设计示意图

6.宜明昂科—mAb-Trap

mAb-Trap技术平台具有CMC 简单、不会发生错配、产量高、纯度高等特点。

7.普米斯生物—纳米双抗平台

普米斯生物的双特异抗体平台包含两种不同的形式：不含有Fc的片断型双特异/多特异抗体平台和含有Fc的双特异抗体平台。

其中不含有Fc的双特异/多特异抗体平台的主体主体结构为Fab，在此基础上融合靶向不同靶点的纳米抗体，其中包含抗HSA的纳米抗体，用以增加抗体的半衰期。另外，其同时在Fab重链或者轻链的末端融合结合其它抗原的纳米抗体，从而形成能同时结合三个不同靶点的抗体。

而对于含有Fc的双特异/多特异抗体平台，其是在抗体的重链和轻链的N末端融合靶向不同靶点的纳米抗体，该抗体平台的结构为对称型的双特异抗体平台，因此后续生产或者纯化工艺理论上和单克隆抗体类似。

8.药明生物—WuxiBody

WuXiBody®是药明生物具有自主知识产权的双特异性抗体技术平台。该平台基于最新的工程设计，可以加快6-18个月的研发进程，大幅度降低产品的成本。此外，WuXiBody® 平台将几乎所有单抗序列对组装成双抗结构，其特有的结构灵活性使得该平台便于建立具有不同价位的多种双抗形式，例如2，3或4个结合位点。

WuXiBody®设计策略。利用TCR恒定区Cα-Cβ替换一个抗体Fab的CL-CH1,从而避免和另一抗体Fab之间的轻链错配。基于此基本单位，结合Fc以及“knobs-into-holes”的Fc，根据生物学需求灵活组装成不同价效的双特异抗体。

9.金斯瑞—SMAB

SMAB (Single-Domain Antibody fused to Monoclonal Ab) 双特异性抗体平台由单域抗体融合单克隆抗体构成。据悉，SMAB平台具有无任何序列突变、工程化程度最低的特色，这一天然属性击破了传统双抗平台免疫原性风险高、成药性差、规模化生产难的诸多壁垒，仅需3-5个月即可完成双抗分子开发，14-15个月即可完成临床前工艺开发，开发过程高效，且成药性与单克隆抗体相当。此外，单域抗体的灵活性使SMAB双抗分子可与酶、离子通道等“隐藏的”表位结合，还能灵活地运用“即插即用”的方式构建多价分子，极大的拓展了其应用价值。

注：药明生物和金斯瑞生物科技不单一做某种药物，而是提供开发平台。

1.信达生物—FIT-Ig、TCB、Pentambody

●FIT-Ig平台技术

该技术从岸迈生物引进，为四价对称双特异性抗体技术平台。该技术利用分子生物学手段直接将第二个抗体轻链的C端连接到第一个抗体重链的N端，而不需要任何氨基酸突变，且不包含连接肽链及任何非抗体序列。这一技术提高了成药性与产业化效率。

●2:1 TCB平台技术

该技术从罗氏引进，为2+1不对称双特异性抗体。通过1价结合T细胞抗原、2价结合肿瘤细胞抗原，T细胞与肿瘤细胞可紧密结合，从而介导更强的T细胞杀伤效应。同时，该技术减少了抗体与FcγR结合，但保留了与FcRn的结合，兼顾安全性与血液循环半衰期问题。

●Pentambody平台技术

该技术从韩美药业引进，可同时靶向免疫治疗及靶向治疗中的多个靶点构成双特异靶点对，兼具免疫治疗与靶向治疗功能；抗体结构类似天然IgG，因此具有良好的稳定性和其他重要的天然IgG样生物物理性质。

2.君实生物—TEAC双抗技术

TEAC由Revitope研发，为在肿瘤微环境中特异性激活的双特异性抗体平台。其作用机制为：

①结合CD3抗体的VH和VL分成两个独立的部分；

②被拆分的两部分分别连接在两个结合不同抗原的单链抗体或者Fab上；

③加入可以分别与VH和VL结合的无功能多肽，防止被拆分CD3抗体的VH和VL结合；

④在肿瘤微环境中，无功能多肽响应特定酶降解，从而暴露CD3抗体的VH和VL，二者形成复合物并与CD3抗原结合，从而激活T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。

TEAC核心亮点在于安全性方面：

①CD3单组份无活性前体形式需在肿瘤微环境响应性激活；

②抗体激活后半衰期较短。

3.天境生物—Grabody等

Grabody为ABL Bio的双抗技术，采用scFv融合方式，并在Fc引入突变去除Fc effector效应。该平台技术被天境生物引进使用。

注：天境生物还与药明生物合作共享其抗体工程平台，以增加双抗成功概率。

4.百济神州—BiTE

BiTE是由Micromet(2012年被Amgen收购) 开发的一种串联单链抗体(scFv)，由一个结合T细胞抗原(如CD3) 的片段和结合TAA的片段串联而成，可同时结合T细胞和肿瘤细胞并诱导T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。

此外，针对半衰期较短的问题，安进还设计了half-life extended(HLE) BiTE分子，将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升双抗分子量并借助FcRn再循环作用，延长了药物的半衰期。

此前，双抗药物的开发往往需要很长的时间，其障碍主要来源于技术平台。而随着技术平台优化，成药性和产业化效率等问题逐渐得到改善，双抗药物也开始加速发展。

自研亦或引进，其本质都是为了保证产品能更快更好的推向市场。当然，平台只是基础，靶点以及分子本身等也是影响成药性的关键。

来源：Dara 佰傲谷BioValley