近日，一家临床阶段的生物制药公司Mustang Bio宣布，其自主研发的、拟用于治疗完全重组酶激活基因-1(RAG1)缺乏而导致的严重联合免疫缺陷(SCID)的离体慢病毒基因疗法MB-110(LV-RAG1)，已在一项I/II期多中心临床试验中完成首例患者给药，患者在接受治疗后没有出现任何并发症。
MB-110(LV-RAG1)是一种同类首创的离体慢病毒基因疗法，利用了LUMC分子免疫学家和分子干细胞生物学教授Frank J. Staal博士实验室开发的LV-RAG1载体，在体外将正常拷贝的基因递送至患者的干细胞中，并回输至患者体内，从而通过基因治疗纠正的自体干细胞实现免疫重建。值得一提的是，此前MB-110已被欧洲药品管理局授予孤儿药称号。
对于完成患者的首例给药，Mustang总裁兼首席执行官Manuel Litchman博士表示：“这是基于干细胞的基因疗法在RAG1-SCID患者中的首次实践，标志着我们MB-110开发计划向前迈出了重要一步。我们将继续推进该疗法和X连锁严重联合免疫缺陷(XSCID)计划所包含的疗法，包括预计在今年下半年启动关于MB-107的多中心关键II期试验。”MB-110所采用的慢病毒(LV)属于逆转录病毒，能有效感染分裂细胞和非分裂细胞，并将基因随机插入到宿主细胞中持续表达，相较于逆转录病毒而言具有更高的安全性和感染效率，目前已被广泛应用于临床且取得了令人振奋的成果。离体慢病毒基因疗法RP-L102治疗范可尼贫血患者RP-L102是一款使用慢病毒载体递送正常FANCA基因，从而在体外改造造血干细胞的基因疗法。2022年5月，Rocket Pharmaceutical在第25届美国基因和细胞治疗学会(ASGCT)年会上公布了该候选产品治疗范可尼贫血(FA)的关键II期临床试验数据。
在9名可评估患者中，观察到有5名患者的骨髓细胞对DNA损伤药物MMC的耐药性增加，这表明患者的骨髓细胞对DNA损伤的修复能力增强，达到了试验的主要终点；患者未出现发育异常、克隆优势或致癌整合的迹象。RP-L102展示了较好的疗效和安全性。
RP-L301可利用慢病毒载体递送PKLR基因修饰患者的造血干细胞，具有纠正与丙酮酸激酶缺乏症(PKD)相关的多种疾病因素的潜力。在第25届ASGCT年会上，Rocket Pharmaceutical还公布了另一款用于治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的慢病毒基因疗法RP-L301的I期临床试验数据。
2名患有严重贫血症的成年患者在输注后18个月，均检测到持续的转基因表达，表现出了血红蛋白正常化、溶血改善、移植后无需红细胞输注以及生活质量改善，且没有发生严重的不良事件。
AVR-RD-04旨在通过修饰患者自身造血干细胞，使其表达功能性胱氨酸转运蛋白以减少胱氨酸在细胞内溶酶体中的积累，从而阻止或逆转胱氨酸贮积症的进展。
2022年2月，AVROBIO在第18届WORLD Symposium上公布了AVR-RD-04的I/II期临床试验中期数据。在最初接受治疗的3名患者中，稳定的载体拷贝数(VCN)表明患者均获得了持久的疗效，3名患者皮肤中每个细胞的平均胞浆内晶体在一年内分别减少35%、64%、81%；在直肠中每个细胞的平均胞浆内晶体检测中，其中1名患者在18个月后减少53%，其余2名在12个月后分别减少28%和86%；且在试验中未观察到患者发生与药物相关的不良事件。
慢病毒介导的自体CD34+细胞基因疗法Libmeldy治疗早发型异染性脑白质营养不良(MLD)Libmeldy可以利用含有人ARSA基因的慢病毒载体对自体分化CD34+细胞进行转染，使细胞表达ARSA从而治疗MLD。该疗法在2020年12月已被欧盟授予完全营销授权，是首个被批准用于治疗符合资格的早发型MLD患者的基因疗法。
2022年1月，Orchard Therapeutics公布了评估Libmeldy治疗MLD有效性和安全性的长期临床结果：在接受Libmeldy一次性治疗的29例患者中，最长随访7.5年(中位数：3.2年,范围：0.64年-7.51年)，总生存率为90%(n=26/29)；患者的总体运动功能显著改善、表现出正常的认知发育；在安全性方面，Libmeldy治疗耐受性良好，没有发生与治疗相关的严重不良事件。
目前，该疗法已在英国、冰岛、挪威等地获批上市，但尚未在美国获批。
慢病毒基因疗法BD311治疗湿性老年性黄斑变性(wAMD)BD311是本导基因通过BDlenti技术平台研发的基因疗法，采用非整合的慢病毒载体将抗血管内皮生长因子的抗体基因递送到眼底，该抗体将长期表达用以抑制新生血管的增生和复发，以达到治疗wAMD疾病的目的。
2022年1月，本导基因宣布了其与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院合作开展的“基于IDLV基因工程技术生产的抗新生血管药物治疗老年性黄斑变性”的临床试验取得重要进展，经BD311治疗的患者在1个月的随访检查中发现，其视网膜膜下积液有部分吸收并出现其他好转的组织学迹象，视功能也有所改善，且没有出现任何局部或全身副作用。
当下，已有基于慢病毒的基因疗法获批上市，但大部分候选产品仍处于临床研发阶段。慢病毒载体具备诸多优势的同时，也其在随机整合的同时也存在一定安全风险。这也使得企业在新药研发的过程中，需要不断优化慢病毒载体设计以提升安全性。从目前公布的临床数据来看，候选产品的整体疗效及安全性都让人值得期待，我们也希望未来会有更多的慢病毒基因疗法获批上市，为患者带来更多的治疗选择。来源：优宁维分子生物学
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