蛋白降解领域是近年来新药研发的热门领域之一，与蛋白降解相关的基础和转化研究也层出不穷。近日，在顶尖期刊《自然》杂志发表的一篇论文得到业界专家的一致好评。蛋白降解领域的先驱，耶鲁大学教授和蛋白降解明星公司Arvinas的创始人Craig Crews教授称其为迄今为止，今年蛋白降解领域的年度论文！近日摘得诺贝尔化学奖桂冠的Carolyn Bertozzi教授也在推特上发文表示点评这篇论文。这项研究为何得到诸多业界专家的好评？

这还要从治疗血液癌症的著名疗法沙利度胺和来那度胺说起。这两款度胺类药物都已经获得FDA的批准用于治疗多发性骨髓瘤，然而最初人们对它们的作用机制并不了解，将它们称为免疫调节酰亚胺药物（IMIDs）。2014-2015年间的多项研究发现，这些药物能够与名为CRBN的E3连接酶结合，让它能够导致多种与癌症相关的蛋白被泛素标记，并且被送到细胞中的蛋白酶体降解。这是度胺类药物能够对包含多发性骨髓瘤在内的多种血液癌症产生疗效的原因之一。

基于度胺类药物与CRBN的结合，多家生物技术和医药公司已经着手开发基于度胺结构的蛋白降解剂，比如百时美施贵宝公司的研发管线中具有多款基于泊马度胺和来那度胺开发的CELMoD分子。而CRBN也成为多家公司开发蛋白降解剂利用的主要E3泛素连接酶之一。

▲CELMoD分子作用机制（图片来源：百时美施贵宝官网）

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在科学家们发现度胺类化合物能够与CRBN结合后，他们就猜测这些化合物可能是模拟了细胞中能够与CRBN结合的天然化合物的结构。然而，到底是什么样的结构能够与CRBN结合，介导蛋白降解的作用却一致未能得到确认。这项在《自然》发表的研究在回答这一问题上迈出了重要一步。

▲CRBN识别度胺类分子和其它底物的潜在方式（图片来源：参考资料[1]）

经过多轮筛选，研究人员发现，在肽链C端出现环状酰亚胺（cyclic imides）是能够被CRBN识别的天然degron。这些环状酰亚胺是通过谷氨酰胺或天冬酰胺的分子内环化作用产生，这是一种转译后修饰（post translational modification，PTM）。

▲蛋白C端环化导致环状酰亚胺产生，成为CRBN酶识别的degron（图片来源：参考资料[2]）

研究人员发现，只要将包含环状酰亚胺的双肽连接到蛋白的C端，就可以将它们转变成被CRBN酶识别的底物，促进它们的泛素化和降解。

细胞中由蛋白酶体介导的蛋白降解被称为细胞中的“废物处理系统”，它们将不需要的蛋白或者错误折叠的蛋白进行降解，然后回收产生的氨基酸用于生成新的蛋白质。既然C端环状酰亚胺是CRBN酶识别的degron，那么C端环状酰亚胺是不是一种识别细胞中需要降解的蛋白的通用方式？研究人员对包含不同蛋白和多肽结构的蛋白组学数据库进行了分析，发现C端谷氨酰胺或天冬酰胺环化生成的环状酰亚胺在多种组织中产生的蛋白和多肽中出现。

Woo博士表示，这项研究通过对度胺类药物与CRBN酶结合机理的研究，发现了CRBN酶识别的自然degron的结构，增进了对CRBN酶本身功能的理解。而对这一degron结构的了解，又将有助于设计新的蛋白降解疗法，靶向不可成药的蛋白组。