随着各式免疫疗法进入临床，甚至成为许多癌症种类的标准疗法，免疫细胞所作用的肿瘤微环境（TME）对于癌症进展与治疗效果的影响也逐渐得到重视。近日《自然》子刊Nature Reviews Caner针对靶向TME内髓系细胞的治疗进展发布了一篇深度综述。药明康德内容团队以其中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）靶向疗法为中心，向读者们介绍其中最新的相关临床进展。
TME指的是肿瘤形成所在的多细胞复杂环境，通常由肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、细胞基质、肿瘤微血管与免疫细胞等所构成。TME中免疫细胞包含了淋巴细胞（如T细胞、B细胞）与不同种类的髓系细胞（myeloid cells）。巨噬细胞是髓系细胞的一种，在TME中存在具正常活化的巨噬细胞，这类细胞能够毒杀癌细胞、呈递肿瘤抗原、致敏T细胞（T cell priming）、产生吞噬作用（phagocytosis）与刺激性细胞因子等抗肿瘤作用，在人体免疫系统对抗癌细胞中扮演关键角色。然而在TME中亦存在具免疫抑制性的TAM，这类细胞会分泌抑制性因子、改变TME、促进癌细胞分化与抑制T细胞毒杀功能，是肿瘤对化疗与免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要原因之一。研究人员通过对肿瘤组织进行包含CD68、CD86、CD163或CD206等生物标志物的免疫染色，可以识别TAM。研究发现，肿瘤内TAM高频率的出现与许多类型癌症患者的不良预后相关。这些TAM是受其所表达的集落刺激因子-1受体（CSF1R）与趋化因子受体2（CCR2）的调节而进入肿瘤组织。临床前研究发现，当以抗体或小分子阻断CSF1R与其配体的结合时，可以降低不同种类实体瘤组织内TAM的数量并产生抗肿瘤作用。另一方面，当抑制CCR2表达时会导致小鼠结直肠癌肿瘤缩小。这些临床前研究为开发靶向TAM疗法打下了基础。降低肿瘤组织中TAM的数量或改变其特性，已成为临床上改善患者对化疗与免疫疗法耐药性的重要方向。根据策略的不同，大致上可以分成三种类型：抑制肿瘤募集巨噬细胞、重新编程巨噬细胞、恢复巨噬细胞抗肿瘤能力。临床上主要是通过药物阻断CSF1R与CCR2受体的活化以阻止巨噬细胞进入肿瘤组织中。至今已有超过30个临床1、2期试验检视靶向这两种受体通路的在研小分子或抗体。进入临床试验内的靶向CSF1R抗体包含emactuzumab、AMG 820、LY3022855、cabiralizumab，而靶向其配体CSF1的抗体则有lacnotuzumab。另外ARRY-382、BLZ945、pexidartinib、edicotinib则为进入临床的CSF1R小分子抑制剂。第一三共（Daiichi Sankyo）所开发的pexidartinib（商品名：Turalio）在2019年获FDA批准上市，用于治疗症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者。TGCT是一种具备局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤，会导致关节或肢体出现肿胀、疼痛、僵硬，以及活动范围下降。目前pexidartinib与化疗或免疫检查点抑制剂组合联用，正于多项临床1、2期试验中受检视，治疗包含结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤。此外，Five Prime与百时美施贵宝（BMS）联合开发的cabiralizumab与PD-1抑制剂nivolumab组合，治疗肝癌、胰腺癌等实体瘤的多项临床2期试验也正在进行中。靶向CCR2的疗法则不如抑制CSF1R广为人所探索。临床试验显示，CCR2抑制剂PF-04136309与化疗方案FOLFIRINOX联用治疗胰腺癌的效力较化疗方案单独使用高，但差异并不具统计意义。目前BMS所开发CCR2/5抑制剂BMS-813160的组合方案正在多项临床1、2期试验中受检视，用于治疗非小细胞肺癌、肝癌与胰腺癌。▲不同靶向巨噬细胞抗癌机制（图片来源：参考资料[1]）小分子抑制剂能调节TAM的分化与功能，进而降低其免疫抑制特性，甚至可能恢复TAM的抗肿瘤能力。例如由Infinity Pharmaceuticals所开发的潜在“first-in-class” PI3K-γ激酶抑制剂eganelisib可以通过将TAM重新编程，将其从免疫抑制转变为免疫激活，从而增强细胞的抗肿瘤活性。一项eganelisib与PD-L1抗体atezolizumab和白蛋白紫杉醇联用，一线治疗三阴性乳腺癌患者的2期临床试验结果显示，在44名可评估患者中，92.8%携带PD-L1阳性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小，85.2%携带PD-L1阴性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小。目前eganelisib作为单药或与nivolumab联用治疗头颈癌与膀胱癌的临床2期试验正在进行中。此外，通过调节控制巨噬细胞分化的IL-6-JAK-STAT通路亦可能改变TAM的免疫抑制特性。靶向转录因子STAT3的反义寡核苷酸疗法AZD9150曾在具免疫检查点抑制剂耐药性的癌症患者中受检视，其在头颈癌的临床疗效不如预期，而在肺癌患者身上的数据则尚未公布。CD47是细胞表面表达的“别吃我”信号，通过与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合，防止正常细胞被巨噬细胞吞噬。然而在多种癌症类型中，肿瘤细胞也会通过表达CD47防止它们被巨噬细胞吞噬，因此靶向SIRPα/CD47免疫检查点信号通路可促进巨噬细胞靶向消灭癌细胞。吉利德潜在“first-in-class”CD47抑制剂magrolimab便属于此类疗法，一项1b期临床试验的结果显示，在33名可评估疗效的患者中，magrolimab和阿扎胞苷构成的组合疗法达到91%的客观缓解率，42%的患者达到了完全缓解。目前magrolimab组合疗法的多项临床试验正在进行中，包含三项针对血液肿瘤、正在进行的3期临床试验。此外，BMS所开发的CC-95251是一款靶向SIRPα的单克隆抗体，它在治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验中已经表现出积极的活性和安全性，达到41%的客观缓解率。除了上述的几种疗法外，靶向CD39、CD73这两种胞外核苷酸水解酶亦是潜在激活巨噬细胞抗肿瘤功能的方式。胞外核苷酸水解酶可催化细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷，胞外腺苷会抑制免疫反应。CD39、CD73在多种实体肿瘤中高度表达。研究发现，胞外核苷酸水解酶的靶向疗法能够激活巨噬细胞中的炎症小体，增加其抗肿瘤能力。在去年AACR年会当中，Trishula公司和艾伯维（AbbVie）合作开发的抗CD39抗体TTX-030，在晚期胃癌患者中作为一线疗法展现积极数据。在38例可评估疗效的患者中，23名患者获得部分缓解以上的应答，其中包括两名完全缓解，12例患者为疾病稳定，客观缓解率为61%。由于癌症种类的不同，以及同一种癌症中不同个体肿瘤间的差异，巨噬细胞靶向疗法在不同癌症患者身上显示出不同的效力。例如，在针对脑瘤的一项研究发现，肿瘤内不同亚型的巨噬细胞对不同疗法的应答性相异。这显示在进行相关临床试验的时候，应该考虑根据肿瘤类型对病患进行分类以提高试验的成功率。尤其随着癌症不同期别的进展，巨噬细胞在肿瘤内的数量与特性亦会随之改变。过往研究显示，在人类与小鼠肺腺癌肿瘤中，TAM在疾病早期阶段会促进免疫逃逸、肿瘤生长与转移。然而随着肿瘤进展，TAM会被限制在肿瘤外周，而肿瘤内则由源自造血系统的巨噬细胞所取代，这项发现显示TAM靶向疗法可能对早期肺癌患者更具效果。除了通过肿瘤期别与潜在的生物标志物对患者进行分类外，另一项改善巨噬细胞靶向疗法的方向则是优化不同药物组合、给药方式与时间点。目前多数试验是通过慢性、持续性的给药方式，然而慢性CSF1R抑制剂的给予常常因为病患肝毒性的产生而被迫停止。此外，长期持续性的给药也有可能削弱身体免疫系统抵抗肿瘤的能力。因此研究人员可能需要通过不同药物组合以平衡治疗的效果与毒性，并尝试间歇性给药或不同时间点给药等各种安排以达到最佳的治疗效果。限于篇幅，本文并未对综述全文一一介绍。巨噬细胞靶向疗法是一项新兴的免疫疗法，科学家们仍在许多未知变数当中探索，但如同过往许多医学进展一般，这是医学突破前所必须经历的一个过程。让我们期待科学家能够早日获得积极试验结果，改善广大癌症患者的生活。
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