2019-07-10 20:14:24

能否在药物研发初期就将这两个序列以其他更加稳定的氨基酸来替代?

看文献,好疲惫,问个无聊的问题:
抗体氨基酸N末端和C末端氨基酸序列。不知道大家有没有发现,很多抗体药物一级结构N端基本上都是以Q(谷氨酰胺)开头,而C端基本上都是以K结束,而抗体又经常会在N端发生焦谷氨酸环化修饰,C端发生Lys的氧化或者脱落,从而增加抗体的异质性。能否在药物研发初期就将这两个序列以其他更加稳定的氨基酸来替代?


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3个回答

这个问题是典型的问题。但是N端环化和C端的变异对抗体活性或临床结果几乎没有影响,这个是很多文献报道过的,也在业内达成了共识。关于这个话题,你可以听听研讨班会议第一天的答疑,专门就这个问题进行了讨论,包括你说的干脆在序列设计阶段就不要C端,这个都讨论过。
给你看一张图,看看其他公司怎么对抗体质量特性进行权重分析的。其中你所说的N端和C端变异他们都放在最后,就是说无关紧要的地位。

image5.png

2019-07-10 20:31:30

改为别的序列会不会有半衰期或免疫原性的风险,C端貌似听说在要是K血液中就切割了,我就想那C干脆不要放K好了,但是N端有没有什么问题,改为别的氨基酸可能有半衰期和免疫原性的风险。

2019-07-10 20:40:53

C段的K或者R是细胞合成蛋白时候加上去的,然后被羧肽酶切割,和工艺对羧肽酶的影响有关,与自身的序列关系不大。

 


2019-07-10 20:41:47

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