2019-09-29 21:47:42

生物制品杂质的阈值和安全性评价

化药对那些超过界定阈值的杂质要求进行安全性评价(遗传毒、致突变方面的),我想问下生物制品有没有明确的相关规定呢?我看了ICH的Q6B部分,好像没有明确的规定。还是生物药像中药一样,杂质无法界定无需分出杂质做安全性评价??

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5个回答

生物制品(重组蛋白药物)制品的相关物质,是源自活性成分本身的东西,比如二聚体或者脱去了某些残基基团,这些物质,进入体内后的代谢,应该和正确结构的活性物质是没有显著差异的,而且含量都很低,即使活性受到一些影响,但不会影响安全性。估计这个是相关法规没有对生物制品的相关物质做质控标准统一要求的一个原因。这一点和化学药品可能不一样,我不懂化药,设想化药合成时的一些旁路反应产物,也许和药物结构差异很小,但毒副作用会比较大?生物制品中的一些相关物质,是很难用在纯化过程中有效分离的,有些甚是就是纯化过程中产生的。


2019-09-29 23:31:07

宿主蛋白和宿主DNA,还有内毒素,肯定属于杂质,在生物制品质量标准中是有严格的上限阈值规定的。相关物质,情况比较复杂。比如二聚体的存在,可能是个动态的状态,甚至测定出来的结果并不反映实际的情况,而且更重要的是,二聚体有没有生物活性,或者明确的毒副作用;只有这些问题搞清楚了,才能对二聚体的含量做出限定;对于不同生物制品,如存在二聚体,上述情况也肯定不尽一致;记得重组阿发干扰素,二聚体是有一定活性的,早期就有规定是不超过10%。又比如rhGH,存在脱羧基的相关物质,但其生物活性不受明显影响,所以这一相关物质的含量规定可以达15%。还比如,重组白细胞介素12,尽管还没有成药,但理论上看,其p40亚基(完整蛋白是p40加p35,p40识别受体,p35发挥功能),如果制品中p40单独存在,作为相关物质,它的临床风险就会比较大。

2019-09-30 00:34:24

国家要求纯度大多是95%,但是以这个纯度报,那不行。现在普遍认为,纯度大于98%,可以不证明另外2%为何物,低于98%,需要证明另外杂质的成分及可能有的潜在风险(包括聚体),有个别专家认为聚体属于相关物质,应与杂质分开,也有资料(法律法规)这样说,但是这个需要证明,需要确证。确证了也不一定能过。做这个过程还不如在纯化和制剂方面下功夫。宿主蛋白和宿主DNA,还有内毒素等就不说了。

2019-09-30 01:30:33

我觉得应该首先弄清楚什么是杂质,什么是相关物质。它们的要求不同。二聚体就属于相关物质,不算是杂质。

2019-09-30 02:00:01

个人认为对于新生物制品是需要通过临床前和临床数据进行不同相关物质的标准控制的,谁也不能够明确的表明哪一种相关物质及其比例的安全性,只能通过试验数据来表明。除非有明确文献表明某种变体会有安全隐患,那就可以提前进行控制。对于生物仿制药来讲,需要与原研药进行非常详细比对,要求是越相似越好,具体到底要多相似,这个可能是做生物仿制药都疑惑的问题,连FDA也不敢确定的事情。所以还是需要进行临床前和临床试验来确定。药物申报的时候基本上就是给药监局讲故事,你要想尽各种办法用数据告诉他们你的药物是安全有效的。

2019-09-30 02:02:29

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