2024-03-27 16:05:05

仿制药制剂的未知降解杂质是否要考虑基因毒性的可能

请大神们不吝赐教,谢谢

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3个回答

是不是基因毒性杂质,结构确认后就可以了,瞬间自己心里就有数了,一针高分辨率质谱(液质)就基本解决了(补一针对照品,保留时间和DAD光谱图佐证),有图谱有结构自然问题迎刃而解。

2024-03-27 20:39:30

1.基因毒性杂质限度为1.5μg/100mg=0.0015%;杂质质控限度为200μg/100mg=0.2%;鉴定限度为0.2%

2.该降解杂质可能是原料被辅料氧化产生,那么也可以被物质氧化,即:若确定该降解杂质是氧化降解杂质,在杂质谱中必定会被考虑进去。如果是与辅料发生化学键的反应,则另当别论。

3.控制PEO中的游离环氧乙烷即可。

4.加速6月时,参比制剂中该杂质约0.1%,在不怀疑原研的基础上,推测该杂质并非基因毒性杂质。

加速试验6月,自制品中该杂质约0.15%,较参比中大,目前审评人员可能会对稳定性试验结果是否超标提出质疑;同时对比长期试验中,参比制剂和自制品中该杂质的变化趋势,评估在有效期内,该杂质是否超标。既然原料的降解产物不含基因毒性杂质结构,则不用考虑该降解杂质是否为基因毒性杂质。

有几点疑问:楼主说该杂质为降解杂质,是如何判断的?有没有杂质谱支持;降解试验中是否有该杂质产生;影响因素试验和长期试验中是否有该杂质;如果确定是降解杂质,制定杂质谱的时候,为何没有考虑进去?

然后补充一下个人建议,回归问题的根源,关键还在于该杂质的来源是否明确,是否有必要进行结构确证,然后进一步制定标准或者通过其他方式降低稳定性增长趋势。既然你确定不是原料药的杂质,是否基于原辅料相容性试验结果的杂质谱分析来确定,既然怀疑是原+辅料生成,是否进行了进一步验证研究,验证性研究可以是原料+被怀疑的辅料进行原辅料相容性试验,试验条件可以根据怀疑的产生途径来适当加剧。明确产生来源,可以从理论层面上推测其是否为基因毒性杂质,为更进一步研究提供方向,同时可能还会有意外收获,比如杂质降解明显,可以进行结构定性的研究工作。

另外仿制药研究,不论处方工艺还是杂质谱分析,其本质还是基于与参比制剂的对比研究,杂质谱分析中对于未知杂质的处理方式,也应基于此来判断,同时再结合杂质研究的指导原则。参比制剂中存在此杂质,且稳定性中亦有增长,说明仿制产品和参比制剂杂质谱的此未知杂质的种类是一致的,当然如何确定参比制剂和自研产品当中的这个杂质是不是同一个杂质,仅从一个液相保留时间来判断我觉的是不稳妥的,可以加一个DAD的全波长扫描,这样更准确。如果说确定与参比制剂的杂质是一个,那处理方式完全可以换一种,不去纠结此杂质是否为基因毒杂质,而是去考虑如何降低稳定性增长趋势,使其达到与参比制剂一致或更低的水平上,当然这个降低趋势的研究可能还会回归到追究杂质来源的问题上,但是研究目的是不同的。不论是调处方工艺还是包材、辅料,只有在杂质谱这一方面能做到与参比水平相当就达到了仿制药仿制的要求也就是一致性评价的要求。

有一个疑问,第5条中的另一种情况是什么情况,长期稳定性?长期稳定性自研与参比水平如何?也是一个关键信息,毕竟加速试验本身就不能完全代表长期的,最后的稳定性实验数据还是要看长期的,有效期也是依据长期来定的。

2024-03-27 20:46:50

第一个问题:结合该原料药制备工艺,如果该品种未有遗传毒性杂质产生的可能且未超过ICH鉴定限的0.1%,无需过多关注;第二个问题:方法B检出来的未知杂质可以用面积归一化法粗略估算下百分比,看看是否需要做结构鉴定。做一个高分辨率质谱不是什么复杂的事,很多高校或者大的研发测试中心应该都有,依据分子式与质谱裂解规律推测结构,有关物质和杂质还不太一样,做包材相容性试验提取研究的阶段,基本方法能检出来的都要定性;另外制剂的鉴定限和原料药的不一样,如果超过原料药鉴定限而没有超过制剂的鉴定限,原料又没有做结构确定,个人感觉制剂需要和原料厂家商量或者自己结构确定。


2024-03-27 21:38:57

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