2020-02-28 17:18:47

仿制药需要做出原料的所有手性杂质吗?

最近在做仿制药,我的一个原料(申报步骤上的原料)上有4个手性中心,想请教一下,我需要做出这个原料的所有手性杂质吗?若都要做出的话,是不是要将这些手性杂质都合成到最终的API,以便最终的API手性杂质的检测。再比如说,我的这个原料,若是检测其中仅有一个手性化合物的含量大于0.1%,是不是我仅将这一个手性杂质合成到最终API,其他的主观认为最终API里都小于0.1%。谢谢!


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5个回答

又是一个方法策略的问题。趁早上有闲,帮你分析一下吧。

首先,4个手性中心,那就是有1个对映异构体以及14个非对映异构体;一 一合成肯定是不科学合理的,你boss也不会这么让你去折腾。

开展分析工作:①,1个对映异构体是必须研究的,需要合成出来定量研究;②,14个非对映异构体,他们是7对互为对映异构体,在HPLC中,一般是能寻找到方法将这7对与主峰分离的。③分析你的化合物结构,观察是否有刚性结构或者优势结构(比如某一种构型因为有大位阻基团的存在,是优势构型),比如甾体母环之类的,只要能发现一个。。。你的工作就将减少1/8.此类最好有文献说明。

总结分析得到的结果,评价具体需要开展的工作:①、你这个是仿制药,对比各药典标准,检测成品异构体杂质情况。②、起始原料制定严格的控制标准,如你所说,仅一个超过0.1%的杂质(先确定你的分析方法经过了验证?)。分析该杂质的去向,是否会随着反应到成品中去,若是,合成该杂质可能衍生到成品中的杂质,研究其在成品中是否超过0.1%,若是,订入质量标准进行控制。③、关键内容,可能存在的其他杂质:对于其他起始原料中可能存在的杂质,但实际检测时未超过0.1%的,一律以未知单杂控制,并确定在API合成工艺中不会发生转构、富集的情况(即使你说不清,打死也不要认)。这类杂质你也可以以风险评估的方式进行说明,比如该杂质不超过0.1%,通过4步反应,就按照API的反应效率,其在成品中也不会超过0.1%.....(这个风险评估需要根据实际情况说明,我这个说得太简单,只是一种方式)

综上,合成的工作:①合成对映异构体,②合成大于0.1%的非对映异构体衍生杂质。其他的可能杂质,即使你花大力气合成出来,在成品中,99.9%的几率,你会发现其小于0.1%,是不需要作为特定杂质订入质量标准的,仅按未知单杂控制即可。③查资料,以风险评估的方式,说明其他未合成的杂质不会存在的理由。分析的工作:制定起始原料的分析方法,制定成品的有关物质分析方法,对映异构体分析方法...

最后,啰嗦一句,杂质,不要死扣,只要你能讲出道理让自己信了,专家也就信了。


2020-02-28 18:28:23

楼上仁兄分析的很对!没有必要为了研究而研究,杂质研究要把理论分析和实际检测情况结合起来考虑,含有四个手性中心,对映异构体是必须考虑的,至于非对映异构体的研究最好结合理论分析进行说明,从理论上剔除掉不可能产生的,最好集合文献说明;对于反应中分析可能产生的,最好拿到杂质样品进行验证;而对于样品中实际检测出来特别是超限度的,一定要研究,可以考虑分步控制的策略:原料控制、过程控制、产品控制,无论哪个阶段能控制,都可以!


2020-02-28 18:46:58

如果是做仿制药的话,路线相似,建议先把原研的质量标准找出来,看看API里控制几个手性杂质,这些杂质,没话说,老老实实的合成或购买,还要追溯前几步加以控制。

然后就是看看起始物料的了,供应商给的COA里控制哪些手性杂质(找靠谱的供应商,这么多的手性中心,不可能一个不控),是否和API里控制的手性杂质有联系,没有联系的话看看在下面步骤中哪个部分除掉,也要写到杂质研究报告中。接下来就是过程控制了,关注哪些特别易产生的、明显大些的手性杂质,因为这些手性杂质也会建立质控限度,所以也要合成。其它的小些的或也是固有的手性杂质的,在一步或两步反应中或后处理中就轻易除去的,暂不考虑,否则工作量太大。


2020-02-28 19:17:11

有两个原则:

1、以最终结果为导向,也就是你说的其中只有一个大于0.1%,就在成品中控制这个,做出对照品进行详细的研究。

2、其他三个也需要控制,但可以采取分步控制的策略,不把它放在成品,放在起始原料或中间体步骤,证明后期没有再大于0.1%的可能。


2020-02-28 19:21:13

首先,你要证明你的起始原料里有或者没有手性杂质,那就需要合成这些杂质,然后对检测方法进行验证,确认你的原料里是否含有这些杂质,如果有,有多少?同样的道理,想了解成品中手性杂质的情况,也需要有这些杂质做为对照品,开发分析方法,经过验证后,检验你的样品中手性杂质的情况。除非你有很强有力的证据证明某一手性杂质在起始原料中没有,合成过程中也不可能产生,那就不需要制备这一杂质对照品。


2020-02-28 19:29:29

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