ROS1

ROS1的重排或融合发生在1%-2%的非小细胞肺癌中，主要在不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者群中，FISH以及NGS基因检测可以排查。针对ROS1的融合，目前获批的用药是克唑替尼，在一项I期扩展试验中，克唑替尼（250mg次/天）治疗ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR可达72%，50例患者中有33例达到部分缓解。疗效持续中位时间为17.6个月，PFS为19.2个月。

除了克唑替尼外，色瑞替尼也是可以治疗ROS1融合肺癌的另一药物选择。在一项II期临床试验中，色瑞替尼治疗ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR达到62%，PFS为9.3个月，中位OS为24个月。

事实上，能够抑制ALK的靶向药似乎都能抑制ROS1，比如entrectinib、卡博替尼、劳拉替尼等都对ROS1融合的肺癌有效。且这些药物也存在级别之分，二代的药物卡博替尼和劳拉替尼可以处理一代药物耐药后的此类型患者。临床在使用时可逐代考虑。

RET

RET重排在肺癌的发病率与ROS1一致，1%-2%，且与其他基因互斥。也主要在不吸烟或少吸烟的年轻肺腺癌患者身上出现。针对RET重排的肺癌患者，药物较为稀少，卡博替尼是首要且唯一被推荐的，有效率在28%。

而在此次2018AACR大会上，报道新一代的RET融合抑制剂----BLU-667，在I期临床试验中，14例RET重排肺癌患者中，有效率为50%，疾病控制率为86%。患者耐受性良好，且对既往失败的肺癌患者同样有效。

NTRK

NTRK融合的发生率与上述两种基因类似，且在广泛实体肿瘤中都可出现，部分类型常发生于儿童患者。针对此靶点的药物目前较多，但均未上市，其中一类药物larotrectinib，数据不错，可获得80%的有效率。有望今年上市。

另外entrectinib也获得了FDA对NTRK肺癌患者的突破性疗法称号，也值得期待。

BRAF

BRAF突变在肺癌的发生率为1%-4%，主要在吸烟患者中出现。但其中有治疗措施的BRAF V600E的突变主要发生在不吸烟患者身上。针对BRAF V600E突变非肺癌患者，目前获批的治疗药物是达拉菲尼联合曲美替尼。在一项II期临床试验中，采用达拉菲尼（150mg，2次/天+曲美替尼 2mg）治疗，有效率可以达到63%。

MET

MET14的突变是一类比较特异的亚型，可以在3%-4%的非鳞非小细胞肺癌中及20%-30%肺肉瘤样癌中出现，特别是后一种，临床上碰到肺肉瘤样患者，应积极进行MET基因的突变检测，也许会为患者带来新的治疗方向。该突变一般发生在老年患者及不吸烟的患者中，针对MET 14突变，克唑替尼是可推荐药物。在一项多中心扩展试验中，采用克唑替尼（250mg，2次/天）的治疗，有效率ORR可达到40%。

HER2

HER2突变在2%的肺癌中出现，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最常见。主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对HER2突变，目前推荐使用T-DM1用药。T-DM1是一类HER2单抗及化疗药物偶联ADC药物，最先应用于HER2+的乳腺癌中。在一项治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，T-DM1可产生33%的有效率，PFS为4个月。

EGFR

EGFR是肺癌中最常见的致病驱动基因，在40%的肺腺癌中出现，在部分不吸烟的鳞癌患者中也有一定的发病率。针对EGFR突变药物较多，且形成了庞大的药物体系。今年以来也有三个意义重大的治疗进展：

♥奥希替尼AZD9291：针对T790M突变的三代药物奥希替尼（AZD9291）正式进阶EGFR一线用药，获得FDA批准。基于的是III期临床试验FLAURA研究，在此研究中，采用9291治疗初治的EGFR突变的晚期NSCLC患者，可获得ORR为80%的有效率，且PFS达到历史新高，18.9个月。将EGFR靶向治疗的疗效提高到新的高度。

♥EXON20突变新药Poziotinib：另一项重要的进展来自于一种特殊的EGFR突变，20外显子突变，该突变对于目前TKI类药物原发耐药，一直在临床治疗中较为棘手。在2017WCLC中报道了一类新药波齐替尼Poziotinib。在一项II期研究中，采用波齐替尼（16mg，每天一次）治疗20外显子突变的肺癌患者，有效率达到73%，其中1名脑转移及1名脑膜转移患者脑部病灶也出现缓解。

♥肺癌脑转移新药AZD3759：AZD3759是一种脑透性较强的TKI药物，在BLOOM研究中，对于初治的脑转移患者，颅内ORR可达到83%。对于EGFR-TKI和化疗经治的脑转移患者，颅内ORR只有28%。由于对T790M突变无效，因此对于既往TKI耐药的脑转移患者需要采用3759联用其他药物的联合手段。

ALK

ALK是继EGFR之后第二大肺癌驱动基因，在NSCLC检出率为5%-10%。ALK研究由来已久，针对ALK融合和继发耐药突变研发了三代TKI抑制剂。目前进展也颇多。

1.艾乐替尼一线进阶：与9291一样，艾乐替尼既往也用在克唑替尼耐药后使用，称为二代药物，但其在初治ALK一线的试验ALEX研究结果也非常漂亮，与克唑替尼相比，PFS分别为25.7:10.4个月。也因此获批用于ALK初治一线用药。长达2年的无进展生存史上之最！

2.三代劳拉替尼后补强劲：在近期AACR大会中，报道了劳拉替尼II期临床数据。在研究中，对于克唑替尼耐药的继发二次突变的肺癌患者，劳拉替尼的ORR为64.4%。即使没有检测出二次突变的患者，Lorlatinib依然有效，ORR72.1%。而对于使用过2种以上ALK抑制剂的患者，无ALK突变ORR 26.4%，有ALK突变ORR61.2%。对于其他TKI药物都无效的G1202R/del也产生了 57.9%高有效率，后补势头强劲。