厉害了中国学者 连发2篇Cell 取得生命科学领域新进展

2018年7月26日，中国学者在Cell连发两篇高水平的文章，在生命科学领域又取得突破性进展。

中国科学院遗传发育研究所田烨研究组及加州伯克利分校Dillin研究组合作发表题为“The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling”的研究论文，该论文发现动物使用 retromer-依赖的Wnt信号传导来传播从神经系统到外周组织的线粒体应激信号。具体地，polyQ40触发的线虫神经元线粒体应激激活或cco-1（复合体IV亚基）的减少导致外周细胞中Wnt依赖性诱导细胞非自主UPRmt。负责再循环Wnt分泌因子/ MIG-14的 retromer复合物组分的功能丧失突变阻止Wnt分泌，从而抑制细胞非自主UPRmt；

中科院生物物理所许瑞明研究组与哥伦比亚大学张志国研究组合作发表的题为“Multisite Substrate Recognition in Asf1-Dependent Acetylation of Histone H3 K56 by Rtt109” 研究论文，该论文确定了Rtt109-Asf1-H3-H4复合物的晶体结构。 在组蛋白修饰酶中观察到的多蛋白，多位点底物识别机制提供了对H3K56乙酰化中Rtt109和Asf1的机制理解，以及通常通过组蛋白修饰酶识别底物的有价值的见解。

1.中国科学院遗传发育研究所田烨研究组及加州伯克利分校Dillin研究组合作揭示Wnt信号在线粒体未折叠蛋白反应起重要作用

原虫进化需要功能监测和细胞和组织间细胞应激的沟通。神经系统的发育在生物体内稳态中起着至关重要的作用，并协调从代谢到睡眠的昼夜节律控制的各种过程。然而，神经元似乎是最易受蛋白毒性应激挑战的细胞类型之一。然而，许多年龄发病的神经退行性疾病伴有外周疾病，其表现为非神经元组织中的代谢异常和缺陷。

秀丽隐杆线虫的研究表明，亨廷顿氏病致多聚谷氨酰胺扩增蛋白（Q40）在神经元中的表达不仅导致动物的神经元损害，而且还导致代谢稳态，肌肉功能和寿命的衰退。令人惊讶的是，它还与诱导保护性应激反应有关，即线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），其导致转录网络的全局改变以在攻击期间维持功能性线粒体蛋白质组。

在秀丽隐杆线虫中，当转录因子ATFS-1响应线粒体扰动从线粒体转移到细胞核时，UPRmt被激活。在UPRmt激活期间，许多其他蛋白质与ATFS-1一起发挥作用，包括线粒体基质蛋白酶ClpP，泛素样蛋白UBL-5和转录因子DVE-1。 最近的研究已经证明了表观遗传调控在UPRmt诱导中的作用。

在后生动物中，UPRmt的诱导可以跨多个组织，使整个生物体准备好以更好地应对局部感知的压力。例如，感知由神经元中线粒体电子传递链（ETC）亚基cco-1（细胞色素c氧化酶-1）的敲低引起的UPRmt诱导，然后通过位于肠中的线粒体反应，对整个生物体产生有益作用，包括延长寿命。

总的来说，这些发现导致机制假设，称为线粒体因在经历线粒体应激的神经元中产生，并且被外周组织的细胞分泌，增殖和随后感知，以调节机体线粒体体内平衡。患有线粒体疾病的人，例如IOSCA（婴儿期脊髓小脑性共济失调），患有肌肉衰弱并产生过量水平的FGF21，一种进入血液并在血液中循环的细胞因子。然而，首先在神经系统中感知并且足以在远端细胞中诱导线粒体应激反应的线粒体因子的分子性质仍然是未知的。

在这里，为了鉴定推定的线粒体因子，中国科学院遗传发育研究所田烨研究组及加州伯克利分校Dillin研究组合作表征了C. elegans EMS突变体，其在细胞非自主UPRmt信号传导中有缺陷但保留了细胞自主UPRm诱导的能力。有趣的是，在鉴定的16个突变体中，田烨等研究组发现通过检索Wnt分泌因子MIG-14，细胞非自主UPRmt诱导需要VPS-35（一种反转组分）。田烨等研究组进一步确定Wnt配体EGL-20不仅是必需的，而且足以用于细胞非自主UPRmt诱导。总的来说，EGL-20是一个有力的候选者。

原文链接：The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling

2.中科院生物物理所许瑞明研究组与哥伦比亚大学张志国研究组合作发现通过Rtt109在组蛋白H3 K56的Asf1依赖性乙酰化中识别多位点底物

真核细胞中的基因组DNA被包装成高度有序的染色质结构。染色质的基本重复单元是核小体，其由缠绕在组蛋白八聚体周围的~146-bp DNA组成，组蛋白八聚体由每个组蛋白H2A，H2B，H3和H4的两个拷贝组装。由于核小体构成了进行基因转录和DNA复制的细胞机器的障碍，因此需要首先将它们拆开，然后在这些过程中重新组装。这种动态核小体的分解/组装对于基因组完整性，表观遗传和细胞命运承诺的维持是重要的。

组蛋白伴侣蛋白在DNA复制和基因转录期间在核小体组装中起重要作用。例如，Asf1，一种从酵母到人类保守的组蛋白H3-H4伴侣，促进CAF-1介导的DNA复制偶联核小体组装。结构研究表明，Asf1在H3-H4异四聚体的界面处与H3表面结合并破坏H3-H4四聚体的形成。在DNA复制偶联的核小体组装期间，Asf1通过将H3-H4异二聚体转移至CAF-1复合物而起作用。 Asf1还参与酵母和人细胞中与DNA复制无关的核小体组装。缺乏Asf1的酵母细胞对DNA损伤剂高度敏感并且表现出增加的转录水平。 Asf1a是两种人Asf1同种型之一，与组蛋白H3.3伴侣HIRA相互作用，并在复制非依赖性核小体组装过程中将H3.3-H4异二聚体移至HIRA。 Asf1a也是维持人胚胎干（ES）细胞多能性所必需的。此外，Asf1b是人细胞中的另一种Asf1同种型，参与增殖并在乳腺癌细胞中过表达。因此，Asf1在DNA复制依赖性和复制非依赖性核小体组装中起作用，并在维持基因组完整性和细胞命运决定中起重要作用。

组蛋白的翻译后修饰，包括乙酰化和泛素化，在调节核小体组装中起重要作用。例如，组蛋白H3（H3K56ac）的赖氨酸56的乙酰化（新合成的H3上的标记）对DNA之后的核小体组装是至关重要的。因此，H3K56ac是组蛋白球状结构域的一种罕见修饰，其功能从染色质完整性扩展到基因表达调控。

酿酒酵母Rtt109在没有结合组蛋白的情况下与Vps75（Nap1样伴侣蛋白）形成稳定的复合物。在酵母细胞中，Vps75对于H3K9和H3K27以及Gcn5的乙酰化是重要的，但对于H3K56ac不是必需的。相反，Asf1对于H3K56ac是必需的。一种流行的观点是Rtt109形成两种不同的复合物，用于H3K56ac的Rtt109-Asf1复合物和用于H3K9和H3K27乙酰化的Rtt109-Vps75复合物。最后，由于Rtt109是真菌物种独有的，它可以作为抗真菌感染治疗的有效靶点，包括来自曲霉菌的那些，其引起免疫受损患者的感染，发病率和死亡率，例如器官移植受者和AIDS和癌症。实际上，白色念珠菌中Rtt109的遗传缺失导致对抗真菌剂的敏感性增加和小鼠模型中的毒力降低。

为了解Asf1在H3K56ac中的分子机制，中科院生物物理所许瑞明研究组与哥伦比亚大学张志国研究组合作确定了单独的A.fumigatus Rtt109的结构以及与Asf1-H3-H4和辅酶A（CoA）的复合物。分析显示在H3K56乙酰化过程中H3的αN被解除。值得注意的是，Asf1不直接联系Rtt109。相反，它将H4的C末端尾部保持在刚性构象中以促进与Rtt109的结合，从而确定Asf1-H3-H4复合物充当完整的底物。这种与多蛋白底物复合的组蛋白修饰酶的罕见观察揭示了酶与底物之间的复杂接触以实现特异性。

原文链接：Multisite Substrate Recognition in Asf1-Dependent Acetylation of Histone H3 K56 by Rtt109