一次治疗6个月有效 基因编辑疗法有望治疗罕见病

日前，Intellia Therapeutics在欧洲基因和细胞疗法协会（European Society of Gene and Cell Therapy ）年会上公布了使用基于CRISPR的疗法来治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis，ATTR）的临床前数据。数据显示，在肝脏使用CRISPR-Cas9编辑基因突变敲低TTR基因表达，可能会降低转甲状腺素蛋白（TTR）水平，从而治疗ATTR。该公司目前正与再生元（Regeneron）合作开发该疗法。

ATTR是一种罕见病，表现为错误折叠的TTR在体内组织中积聚。ATTR是由TTR基因突变引起的，会导致异常TTR蛋白的产生。这些蛋白质导致淀粉样蛋白沉积的出现，最常见于周围神经系统，但ATTR也会影响中枢神经系统和心脏。大多数TTR是在肝脏中产生的，这也使其成为疾病治疗的关注目标。长期以来，都没有获批的治疗方法可以用于该疾病。然而就在今年，美国FDA接连批准了两种靶向TTR基因信使RNA以阻止TTR的产生的药物。

此次公布的在非人灵长类动物中的数据显示，在肝脏进行的基因编辑与TTR蛋白减少之间存在高度相关性。此外，研究人员发现，只需在35％-40％的肝细胞中产生基因编辑，就可以将TTR蛋白水平降低超过60%，从而达到有治疗意义的TTR蛋白水平降低。

通过脂质纳米颗粒进行递送的治疗，可能比其他CRISPR方法更安全。数据显示，这些动物需要5天时间将纳米颗粒及其运输物从血液中清除。这可以消除对“传统”CRISPR方法带来的脱靶编辑的担忧，这些方法通常使用病毒载体（比如腺相关病毒AAV）进行递送。虽然AAV是最先进的CRISPR递送方法，但它们允许Cas9酶在细胞中持续存在，并可能在治疗完成后对基因组进行编辑。

Intellia的研究还在进行中。到目前为止，一次基因编辑疗法可以使TTR水平持续下降超过六个月。这对患者和医生来说都非常具有吸引力，因为目前两种获批的ATTR疗法，都需要比这更频繁地注射。

同时，Intellia对其基于纳米颗粒的CRISPR系统有更大的计划。它表示，随着研究人员继续完善这项技术，他们希望能为各种需要稳定插入和表达基因的遗传病，开发所需的治疗方法。