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肿瘤领域靶点NAMPT潜力如何?能否成为下一个热门赛道?

NAMPT,这个已经经历了一定开发的肿瘤领域靶点潜力如何?根据现有药物特点如何进行产品跟进?国内药企为何对其产生一定的青睐?

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文 | 药疯

具有临床优势的潜力靶点,是创新药研发企业争相寻找的目标。然而,面对当今全球的新药研发形势,已很难将一个极佳的潜力靶点据为己有,尤其是对于竞争最为激烈的肿瘤领域。

那么,新靶点是否带着高风险去跟,老靶点是否能解决已有的临床问题,都是新药研发者所不得不做出的抉择。如NAMPT,这个已经经历了一定开发的肿瘤领域靶点潜力如何?根据现有药物特点如何进行产品跟进?国内药企为何对其产生一定的青睐?

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NAMPT/发现&分布&功能

1994年,首次从激活的人外周血淋巴细胞的cDNA基因库中筛选出其编码基因,当时被命名为PBEF;2001年,发现PBEF在细胞内具有NAMPT(nicotinamide phosphoribosyltransferase)的活性,因而又称NAMPT;2005年,逐渐证实PBEF、NAMPT和visfatin实际上是由一种基因编码的同一个蛋白质分子。

NAMPT广泛表达于人骨髓、肝、肌肉、内脏脂肪等器官和组织,并表达于免疫细胞、心肌细胞、成纤维细胞、神经细胞等多种细胞,但星形胶质细胞不表达NAMPT,可见该蛋白在生理及病理状态下均有重要作用。胞内NAMPT主要分布于胞质、胞核和线粒体,以ATP为激活物,作为NAD补救合成途径的限速酶而发挥其生物学功能,参与能量代谢、还原性生物合成、抗氧化反应、细胞存活以及死亡。胞外,NAMPT具有生长因子作用,如在干细胞因子和白细胞介素7存在时,NAMPT可促进前B细胞克隆形成并有利于B细胞成熟,这也是其最初被称为PBEF的由来。

肿瘤患者体内细胞内与细胞外NAMPT均比正常对照有明显升高,已有研究证明结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、胶质瘤、乳腺癌患者体内,NAMPT的含量明显增高。

图1.1 iNAMPT和eNAMPT在癌症中的标志和功能

(图片源:doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.001)

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细述NAMPT代谢路径

通过上述对NAMPT的发现、分布、基本生物学功能的介绍,下面重点介绍下NAMPT周边的重点标志物,以及相互作用。

现阶段关于NAMPT介绍的文献,大都将其与NAD相连通,如此就关联了NAD的生物学特性,并同时与表观遗传、肿瘤微环境关联。

NAMPT通过促进5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)中的核糖组分与NAM可逆性结合,使NAM转化为NMN,进而NMN在NMNAT作用下转化为NAD。如细胞内NAMPT含量不足或酶活性降低,则NAD的合成途径及NAD参与的细胞代谢被阻断,导致肿瘤细胞产生ATP和1,3-二磷酸甘油酸等生物大分子的能力下降,对细胞外葡萄糖缺乏的耐受能力减弱。与此同时,NAMPT通过合成NAD间接影响NAD依赖的酶活性,进而调节肿瘤细胞代谢和NAD合成能力。信号通路见下图。

图2.1 NAMPT与NAD相关的信号关联

(图片源:doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.004)

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NAMPT抑制剂开发统计

全球化的新药研发,正在逐渐呈现赛道拥堵状态,任何有希望的靶点,都会得到研究人员的青睐,以期获得一定的市场先机。NAMPT抑制剂的开发,早在多年前即开始了药物开发,并有相关的品种进入了临床研究,但由于一些品种所呈现的安全性问题,停掉了试验和项目。

早期开发的品种主要有以下几个:FK866、CHS828、CB30865、IS001,最高阶段临床II期;其中,FK866的研究内容较多,又名达珀利那(Daporinad),IS001为其类似物。

图3.1 早期开发的NAMPT抑制剂

FK866,开发公司为Apoxis,该公司早于2007年被Topo Target收购,2014年经合并为现在的Onxeo;该化合物的发现来自筛选,能有效地引发人肝癌细胞HepG2凋亡,IC50约为1nM。在酶动力学实验中,NAMPT对底物NAM的最大反应速率为282pM,Km为1.8μM,FK866会剂量依赖性地降低酶的Vmax值,对Km值则有轻微的增加。FK866对酶-底物复合物的抑制常数Ki为0.4nM,对酶的抑制常数Ki为0.3nM。配体与受体的亲和作用如下图所示。

图3.2 FK866 & NAMPT ~ X射线结构(左)--配体相互作用示意图(右)

FK866临床研发主要指向B细胞慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤。已完成的临床试验见下表。

表3.1 FK866已完成的临床试验

而除了上述文献介绍较多的4个品种外,当前进入临床阶段的NAMPT抑制剂还有处于临床II期的KPT-9274(已与国内徳琪医药合作开发)、临床I期的OT-82;临床前品种则相对较多,近十余个品种有公开报道。

KPT-9274,由Karyopharm研发,主要用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤和实体瘤。2018年5月,Karyopharm Therapeutics与德琪医药签订协议,德琪医药将拥有在中国、韩国和东南亚国家联盟成员国开发以及商业化KPT-9274所有肿瘤适应症。不过,需要注意的是,KPT-9274是同类首款p21-活化激酶4(PAK4)和烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)口服抑制剂,PAK4是一种信号蛋白,用于调节多项基础细胞进程,包括胞内运输,细胞分裂,细胞形态与运动,细胞存活,癌症的免疫防御和发展。PAK4与多种参与癌症发展的主要信号分子相互作用,包括beta-catenin,CDC42,Raf-1,BAD和肌球蛋白轻链。NAMPT是一种多效蛋白,在细胞内外行使多种功能,如酶、细胞因子、生长因子和激素等,并且能在细胞内与PAK4形成复合体。在鼠类肿瘤模型中,ATG-019联合抗PD-1疗法表现出的抗肿瘤效果要优于抗PD-1单药疗法,说明该联合疗法有潜力治疗抗PD-1耐药的肿瘤患者。

表3.2 KPT-9274部分重点临床试验

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小结

综上,就是NAMPT这个靶点及其药物开发进展的大致情况,可对其总结如下:1)靶点开发时间并不长,开发程度不高,存在继续开发的价值;2)靶点的生物学特点还需要进一步的挖掘,以期更好的对其功能进行理解;3)药物开发程度不高,尚未引起行业大量药企涌入赛道;4)国内已有药企选择进行共同开发,值得深思、挖掘、跟进。


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来源:新浪医药

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