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2023年,100多款具转化潜力的新颖靶点

盘点了2023发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点,以供各位医药界的朋友们参考。

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过去十年我们看到PD-1/PD-L1抑制剂对癌症免疫治疗的巨大变革,如今也正目睹GLP-1受体激动剂类药物对肥胖症治疗的重大影响,这些重大医药创新的起点都是相关靶点的发现和验证。回望过去几十年,基于靶点的筛选是新药研发的主要方式,这也意味着医药行业的不断创新仰赖对新靶点及其生物学机理的不断挖掘。


正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样,很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法,如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病,而这个过程依赖对于靶点及其生物学的深度认知,也需要前沿科技的更多进步。


药明康德内容团队盘点了2023发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点,以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫疾病、传染病、罕见病等各个方向,有的可能可以增强肿瘤免疫反应,有的为治疗包括阿尔茨海默症在内的疾病提供了全新方案,具有潜在转化价值。


在这篇文章中,我们优选10个值得关注的靶点做详细报道。


靶点:KAT8–IRF1

应用:抑制PD-L1表达,增强抗肿瘤免疫反应

期刊 / PMID:Nature Cancer / 36894639

发现:针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已成为多种癌症的一线治疗方法。然而,能从此类免疫疗法获得持久收益的患者仍是少数,其中一个原因是PD-1/PD-L1的调节机制尚未完全解析。在这篇论文中,研究人员发现在暴露于干扰素-γ(IFNγ)的细胞里,KAT8与诱导的IRF1发生相分离,形成生物分子凝聚体(biomolecular condensates),进而上调PD-L1表达。IRF1和KAT8之间同时存在的特异性和混杂相互作用导致的多价性是该凝聚体形成所必须的。KAT8–IRF1凝聚促进IRF1的K78乙酰化并与编码PD-L1的基因启动子区域结合,并进一步丰富转录装置以促进PD-L1 mRNA的转录。基于KAT8-IRF1凝聚体形成的机制,研究人员发现了一种阻断肽2142-R8,后者能破坏KAT8-IRF1凝聚体形成,从而抑制PD-L1表达并增强体外和体内抗肿瘤免疫力。该研究结果揭示了KAT8-IRF1凝聚体在PD-L1表达调节中的关键作用,并提供了一种可以增强抗肿瘤免疫反应的竞争性多肽。


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KAT8-IRF1凝聚体的破坏会减少PD-L1的表达(图片来源:参考资料[1])


靶点:MBOAT1/2

应用:突破癌症激素疗法抗性

期刊 / PMID:《细胞》 / 37267948

发现:铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡过程,与多种疾病有关。抑制铁死亡的监控机制主要有两种:由谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导,催化磷脂过氧化物的还原,以及由酶(如FSP1)介导,产生具有捕获自由基的抗氧化活性的代谢物。在这篇论文中,研究人员发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2也有抑制铁死亡的监控作用。在机理上,MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡,独立于GPX4或FSP1。而雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)分别上调MBOAT1和MBOAT2表达。针对这一特点,研究人员在临床前模型里证明即便是对单药激素疗法有抗性的肿瘤细胞,将ER或AR拮抗剂与诱导铁死亡的药物结合后,就能显著抑制ER+乳腺癌细胞或AR+前列腺癌细胞的生长。


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MBOAT1/2的表达上调会抑制铁死亡(图片来源:参考资料[2])


靶点:EAG2–Kvβ2

应用:靶向胶质母细胞瘤的设计肽

期刊 / PMID:Nature Cancer / 37697045

发现:胶质母细胞瘤(GBM)是一种目前缺乏有效疗法的脑癌。在这项研究里,研究人员发现主要由肿瘤-脑界面GBM肿瘤细胞表达的EAG2和Kvβ2间存在相互作用,共同形成钾通道复合物。在GBM细胞中,EAG2以依赖Kvβ2的方式在神经元接触区域表达。对EAG2-Kvβ2复合物进行基因敲低可降低GBM细胞的钙瞬变(calcium transients),抑制肿瘤细胞生长和侵袭,并在GBM小鼠模型中延长生存。研究人员进一步设计了一种可以破坏EAG2-Kvβ2相互作用的多肽,并显示该设计肽可以在多种GBM亚型患者来源的异种移植模型和同源小鼠模型中抑制肿瘤生长。GBM细胞中对化疗药物替莫唑胺耐药的基因表达也依赖于EAG2-Kvβ2,因此该设计肽针对替莫唑胺耐药GBM肿瘤模型也显示有效。该研究结果不仅显示EAG2–Kvβ2是GBM的潜在治疗靶点,也可能会直接带来新一代治疗GBM的药物。


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▲EAG2–Kvβ2靶向多肽抑制莫唑胺耐药GBM肿瘤生长(图片来源:参考资料[3])


靶点:GPR124

应用:解析肺腺癌脑转移机制

期刊 / PMID:Cancer Cell / 37595587

发现:肺癌的脑转移导致高死亡率,但发生脑转移的确切机制仍不清楚。在该论文中,研究人员发现肺腺癌中CD44+肺癌干细胞(CSC)衍生的血管周细胞通过G蛋白偶联受体124(GPR124),具有更强的跨内皮迁移(TEM),进而有效引起脑转移。具体而言,血管周围微环境中的CD44+ CSC产生肺腺癌中的大部分血管周细胞。CSC衍生的周细胞样细胞表现出显著的TEM能力,可以有效地进入血管腔,在循环系统中存活,渗入脑实质,然后去分化为致瘤CSC,导致成转移CSC衍生的周细胞样细胞具有独特的GPR124表达,后者能激活Wnt7-β-catenin信号传导,增强肿瘤转移过程中两个关键步骤:细胞内渗和外渗的TEM能力。此外,选择性破坏CSC衍生的周细胞样细胞,抑制GPR124或Wnt7-β-catenin信号传导可显著减少肺腺癌的脑、肝转移。该研究结果揭示了一种新的驱动肿瘤转移的细胞和分子机制。


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▲GPR124通过激活血管周细胞的Wnt7-β-catenin信号增强其跨内皮迁移能力(图片来源:参考资料[4])


靶点:TRIM11

应用:Tau蛋白病新靶点

期刊 / PMID:《科学》 / 37499037

发现:阿尔茨海默病(AD)和20多种其他痴呆症和运动障碍由于其细胞内存在过度磷酸化和丝状形式tau蛋白构成的内涵物,而被统称为tau蛋白病(tauopathy)。然而在这些疾病中,tau蛋白如何从可溶性的单体转化为不溶性的聚集体仍不清楚。近期一些研究显示TRIM蛋白可能参与高等生物中蛋白质量监控系统(PQC)来移除存在缺陷或多余的蛋白质。在这篇论文里,研究人员分析了70多种人类TRIM蛋白,鉴定了几种可以减少tau聚集的蛋白。其中TRIM11尤为值得关注,首先该蛋白在AD患者大脑中显著下调。其次,TRIM11不仅促进突变tau以及多余的正常tau蛋白的降解,还通过充当防止tau错误折叠的分子伴侣和溶解预先形成的tau原纤维来增强tau溶解度。研究同时显示TRIM11表达维持神经元的连接性和活力。通过AAV载体颅内递送TRIM11,在多种tau蛋白病小鼠模型中显示了针对tau蛋白病理、认知能力下降和运动缺陷的强大保护作用。进一步证明TRIM11是针对AD在内的tau蛋白病的潜在靶点,而TRIM11的表达在人体内被高度调控,有望通过小分子药物来提高表达


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▲通过上调AD大脑中TRIM11的表达具潜在治疗益处(图片来源:参考资料[5])


靶点:TRIM21

应用:改善tau抗体治疗

期刊 / PMID:《科学》 / 36996217

发现:神经元内tau蛋白的聚集体被认为是驱动包括阿尔茨海默症在内的多种神经退行性疾病的发病机制。病理性质的tau蛋白可以通过针对tau蛋白的抗体来靶向,但此类抗体的保护机制尚不完全清除。在这项研究中,研究人员利用多种细胞与动物模型证明,胞质抗体受体和E3泛素连接酶TRIM21可以在靶向tau病理的抗体保护中发挥作用。Tau-抗体复合物能被内化到神经元的细胞质中,从而使得具E3泛素连接酶活性的TRIM21能够介导tau聚合体失活,进而避免tau聚合体的进一步聚集。在缺乏TRIM11的小鼠中,tau抗体无法起到针对tau病理的保护作用。TRIM21这一作用的发现可能有助优化tau靶向的抗体疗法。


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▲Tau靶向抗体降低tau聚合体水平呈TRIM21依赖性(图片来源:参考资料[6])


靶点:MTr1

应用:广谱抗流感药物靶点

期刊 / PMID:《科学》 / 36758070

发现:一些病毒如粘病毒(包括流感病毒)和布尼亚病毒在启动自身RNA基因组转录的过程中会窃取宿主RNA的5'帽部分,该现象被称为“抢帽”(cap snatching)。该论文中,研究人员发现流感病毒“抢帽”依赖于宿主的2'-O-核糖甲基转移酶1(MTr1)对帽部分进行RNA修饰,而其它“抢帽”病毒则不然。即甲型和乙型流感病毒复制启动,离不开宿主MTr1的RNA修饰功能,这让后者成为广谱抗流感的潜力靶点。通过计算机化合物筛选和功能分析,研究人员识别了一种链霉菌天然产物的衍生物——三氟甲基结核菌素(TFMT),后者通过与MTr1的S-腺苷-L-甲硫氨酸结合袋相互作用,抑制MTr1。从机制上讲,TFMT抑制宿主cap RNA成熟并阻碍宿主cap RNA与病毒聚合酶的结合,进而阻断流感病毒复制。在小鼠模型中,TFMT还与已批准的抗流感药物具有协同作用。不过,MTr1在宿主中也有重要作用,且TFMT的IC50较高,意味着该靶点成药性与相关药物研发需要进一步验证和优化。总之,该论文通过对病毒特性的基础研究,提供了一个具有转化价值的抗流感病毒新靶点以及潜在药物的开发路线。


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图片来源:123RF


靶点:Pikfyve

应用:有潜力治疗多种ALS的靶点

期刊 / PMID:《细胞》 / 36754049

发现:肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种致命的神经退行性疾病。尽管专门针对某一致病突变的疗法可能会对个别类型的ALS有效,但导致ALS的遗传突变多样,而且很多病理的遗传病因未知,使得这些方法无法治疗大多数患者。因此,迫切需要可以针对多种形式ALS的治疗策略。在这篇论文里,研究人员证明抑制Pikfyve激酶会激活一种非常规的蛋白质清除机制,该清除机制涉及针对易于聚集的蛋白质的胞吐作用。在代表不同形式的ALS(包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性)的动物模型和患者来源的运动神经元中,降低Pikfyve活性可改善ALS病理并延长存活时间。长期降低Pikfyve活性在ALS模型TDP-43小鼠中也具有良好的耐受性和有效性。这些发现代表了一种不依赖刺激巨自噬(macroautophagy)或泛素-蛋白酶体系统,就能改善ALS病症的潜在治疗方法


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▲靶向Pikfyve可潜在改善ALS病理并延长存活时间(图片来源:参考资料[8])


靶点:CYR61

应用:发现NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素

期刊 / PMID:Science Translational Medicine / 37756381

发现:非酒精性脂肪肝炎(NASH)是一种病因尚不完全清楚的严重肝病。富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61(CYR61)被发现与NASH的进展相关,但过往研究中,CYR61既有被描述为抗炎,又有被描述为促炎。在这项旨在理清CYR61在NASH进展作用的研究里,研究人员在NASH临床前模型中观察到,特异性敲除肝脏中的CYR61表达,小鼠的葡萄糖耐受改善、肝脏炎症和纤维化均减少。在机理上,CYR61促进NASH中肝脏浸润巨噬细胞的极化,通过NF-κB相关和PDGFa/b相关信号通路分别导致炎症和纤维化。研究人员还开发了一种阻断CYR61的抗体,该抗体可在体外改善巨噬细胞中的炎症和促纤维化基因表达,并在NASH动物模型中减少纤维化胶原沉积。这些结果表明CYR61是NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素,也为靶向CYR61及其信号通路提供了初步的概念验证


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图片:123RF


靶点:CCL4L2

应用:难治性哮喘的潜在靶点

期刊 / PMID:Science Translational Medicine / 37285400

发现:吸入皮质类固醇(ICS)治疗能帮助许多哮喘患者控制疾病,然而,一部分患者对ICS不产生应答。为了理解其中的原因,该论文的研究人员比较了对ICS有或没有应答哮喘儿童的血细胞转录组,并发现了一种与ICS无应答相关的中性粒细胞表型,此外中性粒细胞胞外陷阱(NET)的产生与ICS应答性存在类似的相关性。在类固醇无效的中性粒细胞性气道炎症小鼠模型中,用破坏NET的DNase I治疗可以减轻疾病的严重程度。利用中性粒细胞的特异性转录组学特征,作者进一步发现中性粒细胞产生的CCL4L2与哮喘中ICS无应答相关。此外,CCL4L2表达也与ICS治疗后肺功能变化呈负相关。这些结果显示NET和CCL4L2都是ICS难治性哮喘的潜在驱动因素和治疗靶点


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▲NET的产生和CCL4L2的表达影响哮喘患者对皮质激素的反应(图片来源:参考资料[10])


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来源:药明康德

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