应该在中间体检测，如果参与反应，要继续跟踪反应后衍生的杂质。如果不参与反应，也要有具体的证明，在那一步以后，低于报告限。

1、起始物料、中间体中的杂质大于0.1%的要么定性研究，要么研究去向。

2、未知杂质的去向研究比较复杂的，如果未知杂质参与反应的话，就很难知道去向了（所以API杂质研究的方法最好进行全梯度、不同原理分离方法研究；单也不可能把所有杂质都研究清楚，事情都是相对的，没有100%完美）；如果不参与反应最好在后一步用和前一步同样的方法研究杂质去向，当然检测或者放行标准的方法可以不一致。

3、总之研究是要做的，具体方法是要不同情况不同分析的。

1）起始物料里的未知杂质定多少其实主要还是要考虑制程的移除效果。

2）针对起始物料中的比较大或相当大的杂质必须要进行研究，多收集不同厂家的样品，结合各自的工艺，考虑可能的残留杂质对于后续制程的影响。

3）重点关注低限度杂质，如GTI，一类溶残，重金属等。

4）对于未知杂质，由于较小（0.1，0.2，0.3）尝试研究。若没办法继续，那也没办法，首先还是要考虑最后API是否合格即可。

5）起始物料中单杂定0.2%甚至更高，只是会增加最后成品中杂质超标的可能性，注意只是可能性，而不是一定，自行根据后续制程以及研究的费用等评估该风险是否可以接受。

6）若起始物料与API中间步骤较多，则风险小些，若只有1~2步，则需要慎重考虑。

7）针对中间体中的杂质不做管控，只在最后API中检测，个人认为不合适。

8）法规推荐impurity profile的建立，我们需要了解各杂质的来龙去脉，在哪一步被移除，移除效果是多少，然后针对该杂质设定限度。若都是在最后API中管控，哪还有什么杂质研究呢。

9）若是中1中有个杂质A0.2%在后续制程中变成了中3做中4中变成了杂质B，你还在API方法中去管控它，是否妥当？若是杂质B刚好极性很小，API方法中没办法测试出怎么办？当然这跟分析方法开发以及确认有关。

这些问题的确很有讨论的价值，我也好想知道答案，很想知道国外对这些问题怎么解决的。关于起始原料，现在cde对这个很重视，好多发补都有这个问题。所以起始原料分析方法(跟API不一样的话)的专属性是一定要做，破坏试验中明显增大的杂质是要研究的，起始原料合成路线中可能引进或产生的杂质也是要讲清楚的(跟提供厂家沟通),这样的话杂质跟踪才会有点眉目吧；中间体的极性相差很多吗，还是结构差太多？反正方法越多要验证的越多，研究越复杂，有的时候就是当初建立方法的时候就没好好考虑，以上是自己的小小心得，见笑～