《Nature》子刊：关节炎药物居然能让 CAR- T疗法更安全

近日，在《Nature Medicine》杂志上发表的两篇科学论文中，来自纽约纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心和意大利 San Raffaele 医院科学研究所的研究人员，通过建立创新小鼠模型，揭示了与 CAR- T 疗法相关的细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性产生的原因。更重要的是，他们发现在使用 CAR- T 疗法之前给小鼠服用某些药物，可以防止 CRS 和神经毒性的产生，而且这些药物目前已获批用于其它疾病的治疗。

CAR- T 疗法已经在治疗白血病、淋巴瘤等血癌方面表现出显著的疗效。其中诺华 (Novartis) 公司和 Gilead Sciences 的靶向 B 细胞抗原 CD19 的 CAR- T 疗法已经获得了 FDA 的批准。但是，这些 CAR- T 疗法通常会导致副作用 CRS 的出现，在有些患者身上甚至出现更为严重的神经毒性 (neurotoxicity)。这些毒副作用成为限制 CAR- T 疗法广泛推广的重要原因之一。

早在 2009 年，CAR- T 疗法首次在人体使用时，研究人员就观察到患者体内的细胞因子水平上升，但是由于没有合适的小鼠模型，科学家们对细胞因子产生的原因了解甚少。

来自意大利的研究人员利用人源化小鼠白血病模型，发现分泌导致 CRS 和神经毒性的 IL- 1 和 IL- 6 细胞因子的主要细胞不是 CAR- T 细胞，而是宿主的单核细胞。使用 tocilizumab 阻断 IL- 6 受体激活，或者清除宿主单核细胞，就能够防止 CRS 的产生，但不能防止神经毒性的发生。Tocilizumab 是一款已经被 FDA 批准用于治疗类风湿关节炎和 CAR- T 疗法产生的 CRS 的药物，但它是一个比较大的蛋白，无法穿过血脑屏障。

更重要的是，宿主中 IL- 1 的产生早于 IL- 6 产生好几个小时，在小鼠模型中，IL- 1 能够触发 IL- 6 的产生。这意味着，IL- 1 是调节 IL- 6 和其它细胞因子的主调控子。研究人员发现使用名为 anakinra 的 IL- 1 受体拮抗剂能够同时防止 CSR 和神经毒性的产生。Anakinra 是一款已经获得 FDA 批准用于治疗类风湿关节炎的药物，它是一个分子量较小的多肽，能够穿越血脑屏障。

而来自纽约的研究人员使用另一种小鼠模型表明，宿主巨噬细胞产生的 IL- 1 和 IL- 6 在导致 CRS 和神经毒性方面有重要作用。他们的研究表明宿主巨噬细胞产生的一氧化氮 (NO) 在引发 CRS 方面也有重要作用。而且，anakinra 与 tocilizumab 相比，能够更有效地防止 CRS 的发生，同时也不会影响 CAR- T 疗法的抗癌效果。

下一步，研究人员将在人类患者身上检测阻断 IL- 1 信号通路在防治 CRS 方面的疗效。最终，他们希望将 IL- 1 受体阻断剂整合到 CAR- T 细胞中，从而提高 CAR- T 细胞疗法的安全性。

“这些是非常重要的临床前研究，它们表明在不影响抗癌效果的同时，有方法可以防治 CAR- T 疗法导致的包括 CRS 和神经毒性在内的严重毒副作用，”辉瑞 (Pfizer) 公司免疫肿瘤疗法开发负责人 Chris Boshoff 博士表示。

参考资料：

[1] Modeling cytokine release syndrome

[2] Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due toCAR T cells

[3] CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated bymacrophages and abated by IL-1 blockade

[4] New Insights to Improve CART Cells’ Safety