曾被誉为“超级阿司匹林”的靶点却20年无产品上市 它真没戏了？

如果一个靶点自有产品至今，已20年没有产品再上市，且研发管线近于全军覆没，这样的靶点继续被开发，并企图挖掘出更为优秀药物的可能性，极低。最近，笔者在统计一个靶点在研药物管线的过程中，发现其完全符合上述特征，那种极为消沉的感觉，不亚于梳理阿尔茨海默领域药物。而所述的这个靶点，即为心血管领域的GPⅡb/Ⅲa受体，要知道，该靶点的拮抗剂最初曾被高调寄予为“超级阿司匹林”。

1、GPIIb/IIIa靶点简要介绍

GPⅡb/Ⅲa受体，是血小板表面数目最多的受体，每个血小板表面约有40000～80000个，占血小板总蛋白的1%～2%，其中70%随机分布在血小板膜表面，30%分布在与细胞膜相连接的小管系统和胞浆中颗粒的膜上。当血小板活化以后，所有的GPⅡb/Ⅲa受体都分布到细胞膜上，具有同样的功能。

当血小板活化时，GPⅡb/Ⅲa受体形态发生改变，与纤维蛋白原及血管性假血友病因子(v WF)结合，使血小板之间形成交叉连接，导致血小板凝集（但不影响血小板的黏附和分泌功能）。未活化的血小板表面即存在GPⅡb/Ⅲa复合体，但静止血小板中此受体处于隐藏或未活化状态，不能与纤维蛋白原结合，只有血小板激活后纤维蛋白原受体外露，才能与纤维蛋白原结合，并在血小板之间产生桥联，导致血小板聚集。因此，血小板的聚集性与GPⅡb/Ⅲa受体的数量有关，GPⅡb/Ⅲa可以直接地反映血小板的活化状态。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂干扰血小板激活引起的血小板聚集血栓形成的最终共同通路。

2、GPIIb/IIIa靶点开发状态

通过数据查询，截至成稿，GPIIb/IIIa受体拮抗剂上市药物共3个品种，生物类似药上市2个品种，NDA/BLA没有品种，III期品种9个，II期品种15个，I期品种24个；这里要说的是，大部分开发品种处于“无进展”或“终止”状态。

3、已上市仅有的3个拮抗剂药物

已上市的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，共3个品种，分别为单抗（阿昔单抗）、合成肽（依替巴肽）、低分子拟肽（替罗非班）。

☆~第1个上市单抗~阿昔单抗(Abciximab)

Abciximab，1993年12月获得美国食品药品管理局（FDA）批准，适应症是在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中用于预防心脏缺血并发症；给药方式为静脉注射。

Coller等1983年研究成功了第一个GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂7E3，因其抗原性强，限制了临床应用，后把7E3分子中无活性的Fc片段去掉，将有活性的Fab片段与人免疫球蛋白的恒定区重组，构成人-鼠嵌合单克隆抗体（c7E3，abciximab），c7E3抗原性明显减弱，而与GPⅡb/Ⅲa受体亲和力较强，解离缓慢，作用持久。

与之后上市的依替巴肽和替罗非班不同，阿昔单抗可与GPⅡb/Ⅲa受体非特异性结合，其结合位点位于GPⅡb/Ⅲa受体的β链。阿昔单抗t1/2仅为５分钟，而在血小板目标受体上作用时间较长，静脉滴注该药数分钟即显现最大的抗血小板效应，停药后血小板功能恢复需48小时。其对血压、心率和血小板生存时间影响较小，目前仅应用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者。

☆~合成肽药物~依替巴肽(Eptifibatide)

依替巴肽，1998年5月获美国食品药品管理局（FDA）批准，1999年7月获欧洲药物管理局（EMA）批准上市；用于治疗急性冠状动脉综合征（ACS）接受药物治疗或经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者；给药方式为静脉注射。

依替巴肽为低分子多肽，其特点是与GPⅡb/Ⅲa受体亲和力强，解离迅速，因此起效快、持续时间短，而且选择性高，不与GPαγβ3受体结合，无抗原性。对血小板的抑制呈剂量依赖性，且药代动力学呈线性，t1/2为2.5小时，治疗停止后４小时恢复正常的血小板聚集。依替巴肽进人血液循环后，25％药物与血浆蛋白相结合。（部分参数：MW=831.96；HD=13；HA=20；FRB=10；PSA=374；cLogP=-1.886±0.934）

☆~小分子拟肽~替罗非班(Tirofiban)

盐酸替罗非班，是纤维蛋白原与GP IIb/IIIa受体结合的可逆拮抗剂，1998年5月获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于降低非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者的血栓性心血管事件的发生率（如导致死亡，心肌梗死或顽固性心绞痛/重复的心血管手术）；给药方式为静脉注射。

替罗非班是含RGD序列的酪氨酸衍生物，属非肽类药物，可特异性抑制纤维蛋白原依赖性血小板聚集，效果介于阿昔单抗和依替巴肽之间。其对GP IIb/IIIa受体拮抗剂的抑制作用依赖于剂量和血药浓度，t1/2为2小时，静脉输入停止后体外试验在4~8小时内血小板聚集能力恢复到接近基线水平的90％。进入血液循环后，65％替罗非班与血浆蛋白结合，在较大浓度血浆蛋白范围内结合率与药物浓度无关，联合应用阿司匹林或氯吡格雷并不影响其药代动力学。（部分参数MW=440.60；HD=3；HA=7；FRB=13；PSA=113；cLogP=2.614±0.651）

4、GP IIb/IIIa受体拮抗剂安全性评价

☆~出血并发症

由于GP IIb/IIIa受体拮抗剂抑制血小板凝集，因而出血为其主要并发症。出血并发症多发生于行PCI患者，最常见部位是血管穿刺部位，其次是冠状动脉（指冠状动脉搭桥期间）、腹膜后、颅内和胃肠道。预防出血的对策是器械性的。主要包括：①按照体质量掌握肝素剂量；②早期拔出血管鞘；③采用较小直径的血管鞘；④在PCI时避免采用股动脉路径，尽量采用能减少出血和局部血管并发症的桡动脉路径。

☆~血小板减少症

虽然GPIIb/IIIa受体拮抗剂导致的血小板减少引起的出血少见，但还是会发生。3种GPIIb/IIIa受体拮抗剂均可引起血小板减少症，MULTISTRATEGY试验结果发现，接受阿昔单抗治疗者和大剂量替罗非班治疗者相比，阿昔单抗治疗组血小板减少症发生率较高。国外报道替罗非班引起血小板减少症的发生率为1.1％~1.9％，严重血小板减少症的发生率为0.2％~0.5％，需要输血小板的未见报道。总之，血小板减少症几天之内就可逆转，除非是活动性出血或血小板计数＜10×103/L，一般不主张输血或输血小板。GPIIb/IIIa受体拮抗剂可竞争性地与GPIIb/IIIa受体结合而具有很强的抑制血小板聚集的作用，从而减少心脑血管不良事件的发生。

5、相关指南

GPIIb/IIIa受体拮抗剂虽品种不多，但上市至今已有很长时间，如美国胸科医师学会抗栓指南、国际心肺复苏与心血管急救指南、ESC/EACTS心肌血运重建指南，等等，均将其列入用药指导；用药时机大部分集中于PCI；且大部分为药物联用（如与氯吡格雷联用）。

表1：近年来~GPIIb/IIIa受体拮抗剂所列入部分指南

6、小结/小感

从GPIIb/IIIa所处血小板聚集的通路位置来说，其应该是个“好靶点”；但从近年来其品种开发状态来看，着实有些可惜。笔者在总结的过程中，发现大部分产品状态为“终止”/“无进展”，且很多都源于大型制药公司，整体结果比较令人沮丧；在产品查询完毕后，又进一步查询了相关文献，近年来的更新信息也是少之又少...也许，这个靶点真的没戏了...对此，您怎么看呢？

附表：GPIIb/IIIa靶点~药物开发状态（截至~2018）

（全文数据来源：Cortellis、sciencedirect、pharmacodia、yaozh）