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为什么在实体瘤中CAR-T“疗效不佳”?Nature最新文章给出解答

为何面对实体瘤,CAR-T细胞却有所“倦怠”?最新《Nature》文章揭示了背后的原因,并找到了潜在的对策。

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https://doi.org/10.1038/s41586-019-0985-x

CAR-T作为免疫疗法的明星产品之一,已经在血液癌症中展现出巨大的实力。但是,对于实体瘤,CAR-T疗法却鲜有成效。

作为一种“活的”药物,CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先,该疗法需要从患者体内分离出T细胞,在体外利用嵌合抗原受体(CAR)修饰T细胞,使其能够特异性识别癌细胞,然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。

但是,在面对实体瘤时,CAR-T疗法存在一个缺点:进入实体瘤中的T细胞可能会因为一种“T细胞衰竭”(T cell exhaustion)的现象而停止工作。

这是为什么呢?现在来自La Jolla免疫学研究所(LJI)的科学家们找到了原因:一种名为Nr4a 的转录因子家族,在T细胞衰竭中发挥重要作用。他们以患癌小鼠为模型发现,当缺乏Nr4a转录因子时,CAR-T治疗效果更佳——肿瘤体积减小,患癌小鼠生存率提高。相关研究成果发表在《Nature》期刊上。

促使T细胞衰竭的关键因子

文章作者、La Jolla免疫学研究所的Anjana Rao教授团队之前就已经发现,另一种转录因子家族,即NFAT,会促使进入肿瘤组织的T细胞的Nr4a蛋白表达。

2017年,Anjana Rao与同研究所的Patrick Hogan研究员团队共同检测了黑色素瘤小鼠模型中T细胞的“衰竭标志物”。结果显示,NFAT和Nr4a蛋白会促使T细胞(抵抗癌症)衰竭。

而且,当T细胞面临慢性病毒感染时,Nr4a水平会上升。随着时间的推移(暴露于病毒抗原),T细胞会“疲倦”,最终停止工作。

如何解决CAR-T细胞“罢工”?

淋巴细胞攻击癌细胞的图示(图片来源:La Jolla研究所)

那么,面对癌症抗原时,T细胞疲倦是不是同样的“套路”呢?

文章一作、Anjana Rao实验室的研究生Joyce Chen进行了验证:他们利用遗传方法改变T细胞,使其成为具有攻击肿瘤能力的CAR-T细胞,随后注入患癌小鼠体内。研究设置了两组:试验组小鼠接受注射的CAR-T细胞缺失Nr4a蛋白,而对照组小鼠的CAR-T细胞保留了Nr4a。

结果证实,Nr4a转录因子确实在调节T细胞衰竭中发挥作用。具体而言,接受Nr4a缺失的CAR-T细胞的大多数小鼠都存活了,而且体内的肿瘤在90天的试验期间体积减少了。相反,几乎所有接受保留有Nr4a的CAR-T细胞的小鼠都在35天的时候死了(因为肿瘤)。

缺乏Nr4a转录因子的CAR T细胞使肿瘤退化,并延长了小鼠的存活期(图片来源:La Jolla研究所)

这项研究揭示了T细胞衰竭的关键因子。虽然目前无法直接应用于CAR-T治疗实体瘤的临床研究中,但是分析NFAT和Nr4a转录因子的作用,解开了一个免疫学谜团,为科学家们提供了一个设计更好抗癌策略的新线索。

参考资料:

Scientists devise strategies to counteract T cell exhaustion in CAR T cancer therapies

NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours


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来源:生物探索

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