聚焦丨COVID-19抗体药物研发 或为疫苗成功前的最大希望！

编译丨柯柯

疫苗被认为是阻止新冠病毒大流行最有效的方法，目前全球有几十项疫苗研发项目在加速进行中。但即使以前所未有的速度研发，首款针对性疫苗也要到明年才能上市。而且，要想让足够多的人接种疫苗，进而实现“群体免疫”明确地遏制住SARS-CoV-2传播，可能需要更长的时间。

面临着这样的“时间差”，许多专家认为，另一部分生物制药公司正在开发抗体药物的努力是如此重要。再生元、礼来、安进和Vir Biotechnology正在领导一场抗体药物研发竞赛，为的是开发出能够短期保护人群免受SARS-CoV-2感染或帮助治疗暴露或感染者的疗法。它们可能比目前的治疗标准——瑞德西韦更有效。

不可否认，即使抗体药物研发成功，也无法解决这一流行病。因为这类药物的疗效是暂时的，而且对于生产制造工艺有一定的要求。而前FDA局长Scott Gottlieb最近在《华尔街日报》的一篇评论文章中写道：“在COVID-19大流行中取得前期的成功，研发抗体药物可能是最佳机会。”

同时，许多研究者认为，抗体药物很有可能在疫苗来临之前就通过临床试验，可以使用。再加上大规模病毒检测和追踪措施，这类药物可能成为帮助控制COVID-19的关键工具。

COVID-19候选抗体药物的首次临床试验将于今年6月启动。随着试验的临近，我们需要更多了解这类药物的作用以及前景。

什么是新型冠状病毒抗体疗法？

当抵御外来入侵者时，人体会产生专门的抗体。疫苗之所以能提供相对持久的保护，就是因为它们训练人体的免疫系统识别外来的病原体，免疫细胞会记住病毒，并在病毒出现时随时准备攻击它。

而单克隆抗体药物的作用机制是，取代人体产生的抗击疾病的抗体。这种抗体药物被特别设计成像能对抗病毒的免疫细胞一样作用，然后被注入体内，以抑制现有的感染，或者保护暴露在病毒中的人。

这种方法以前已经被证明对传染病有效。例如，在刚果进行的一项关键研究表明，与其他两种治疗方法相比，再生元开发的抗体混合物降低了埃博拉病毒致死的风险。“抗体是治疗埃博拉病毒最有效的方法，而这种方法或许也适用于新型冠状病毒。”约翰霍普金斯大学医学院传染病和神经学教授戴安·格里芬在接受采访时表示：“目前肯定抗体药物的效果还为时尚早，但是抗体可能成为COVID-19治疗的重要组成部分还是非常明确的。”

实际上，抗体药物的研发依赖于从感染中康复者的抗体，是其合成药物。但在动物体内中制造，因此更容易扩展。而抗体治疗最大的问题是它们的持久力。这类药物的作用只持续到抗体存活的时间——可能一个月或更长。正如生物技术分析师Ronny Gal所说：缺点是它们不是疾病的解决方案。

若疫苗是解决方案，为何还要关注抗体药物？

首先，仅依靠疫苗开发是有风险的。回溯历史，疫苗的研发和测试通常需要很多年，其中还有许多不确定因素。迄今为止，我们还没有成功研制出针对任何类型冠状病毒的疫苗，而且疫苗的前景依赖于新的技术，但这些技术可能还未经验证。

其次，疫苗并非对所有接种者都有效。其中最难产生效果的是免疫系统较弱的老年人，而这类人群往往是最容易感染新型冠状病毒并发生严重并发症的。此外，疫苗发挥效果也需要时间，它们不会立即生效。

Vir生物制药公司首席执行官George Scangos曾指出：“我们不知道目前研发的疫苗是否有效，何时有效，以及效果如何。我不认为疫苗会为所有人提供普遍保护。”

撇开疫苗不谈，医生现在可以用来治疗COVID-19病人的药物少之又少。到目前为止，美国FDA批准紧急使用授权的治疗方法仅有抗病毒药物瑞德西韦和普通疟疾药物羟氯喹。但瑞德西韦必须在疾病发生5天或10天内使用，还只证明有助于缩短重症患者的住院时间。而羟基氯喹，尚还不清楚它有什么好处。

社会隔离有助于防止病例数量呈指数增长，减轻医疗体系的压力，但经济压力与日俱增。一些国家已经在减少此类措施，逐步恢复正常社会活动。专家预测，这可能会导致新病例的激增，或在秋季出现第二波，人们迫切需要一种临时的解决方案。礼来RNA疗法首席科学官Andrew Adams认为：“我们需要一些药物来填补疫苗问世前的医疗选择。”

而单克隆抗体可能一解燃眉之急。这类药物的制造技术已相对成熟，已有多款用于癌症和自身免疫性疾病的单抗药物上市，且已经成为治疗呼吸道合胞病毒等其他感染的有效药物。其效果立竿见影，这意味着它们可以很快在感染者身上进行研究。

抗体药物如何使用？

与疫苗或抗病毒药物相比，抗体之所以独特，是因为它们既能治疗病毒感染，又能预防病毒感染。安进全球研究部高级副总裁Ray Deshaies表示：“抗体药物可以作为感染COVID-19的‘特别高风险’医护人员的短期预防措施，也可以作为病人的治疗手段。”

已有研究证明，抗体治疗已感染患者比预防性的获益更快、更容易。而要充分证明其可以预防感染，抗体药物与疫苗一样，也必须在更长时间的试验中才能看到效果。因此抗体药物在疾病过程中何时进行干预是最佳的时机，这就需要开发人员明确。

例如，Vir公司已计划在多种情况下测试其抗体候选物：包括已住院患者、新诊断出疾病但尚未出现呼吸问题的人群，以及刚刚接触过病毒的人群。最终抗体药物如何使用将取决于其在哪个群体中最有效。

抗体是针对每个人吗？

安进Deshaies指出：“抗体药物显示出成功疗效的最快途径是需要患者在医院或诊所接受治疗，而非通过自行注射的产品方式或在家自行用药。而且它们的制造、运输和大量供应也很复杂。因此抗体在普通人群中广泛使用将很困难。”

更现实地说，抗体将为高危人群提供最大的价值，如医护人员、老年人或免疫功能受损人群。

再生元传染病研究和病毒载体技术负责副总裁Christos Kyratsous表示：“特别是免疫功能受损的人，甚至可能得不到疫苗的帮助，或者如果疫苗有效，也是在一段时间之后。如果这部分人对疫苗有反应，那么单克隆抗体的使用在其接种疫苗前也起到了一定的作用。”

不过临床研究尚未展开，目前尚不清楚对抗体的真正需求是什么，以及是否能够满足需求。礼来、再生元等四家制药公司的高管都表示，他们正在制造有风险的药物，不知道这些药物是否有效。抗体的能力可能取决于其剂量，以及是否需要多个抗体混合（这将使产生难度更高）。

抗体还面临哪些挑战？

分析师Gal认为：“抗体很有可能在临床研究中取得成功，目前多项试验正在积极准备，同时使用的技术也相对成熟，已经生产出治疗埃博拉等其他传染病的方法。抗体药物的作用机制也相当直接，其将与SARS-CoV-2用来破解开放细胞的刺突蛋白结合，阻止病毒进入。”

但在人类身上，与刺突蛋白结合的药物还没有被证实能否预防感染，或阻止感染的传播。即使是已上市的传染病治疗抗体药物也不适用于所有人，例如阿斯利康（现在属于Sobi）的RSV药物Synagis也只能减少患者约50%的住院时间。

“目前尚不清楚工程抗体能否能够按计划紧紧抓住目标病毒蛋白，部分原因在于它们如何被设计和制造。此外，虽然抗体暂时模拟疫苗的效果，但不太可能达到疫苗能产生的效果。”埃默里大学化学副教授Jen Heemstra指出。

产生的抗体有何不同？

再生元、安进、Vir和礼来都使用不同的方法来筛选和开发他们的抗体。最初的试验可能会产生不同类型的产品，例如单一抗体，对比两种或三种抗体的混合物；或是模仿人体制造的抗体，而非经过某种方式修饰、改善过特性的抗体。

这些选择有利有弊。更多的抗体意味着更多的路径攻击病原体，但可能的代价是不能提高剂量到更高的水平而导致潜在的突变。修饰抗体可以帮助药物维持更长时间的疗效，但这也使它对于免疫系统来说更像外来物，这也可能会导致潜在的问题。

Kyratsous表示，再生元正在研发由两种人工合成的天然抗体混合物，我们不喜欢搅乱大自然已经进化了数百万年的解决方案。

Vir正在试图修饰其抗体后悬物，使其效果持续数月，并试图提高其效力。Scangos认为，担心这些改变可能导致潜在的有害影响可能是言过其实。

安进和礼来仍在考虑他们的方法。两家公司各自与较小的公司合作——安进与Adaptive Biotechnologies，礼来与AbCellera和Junshi Biosciences。

再生元和礼来已经计划6月开始人体试验，vir的临床研究也将在今年夏天启动。安进虽没有具体时间表，但其表示会尽快。这意味着，到今年秋季，多家公司可能会初步发布有意义的数据。

参考来源：A closer look at the race to develop antibody drugs for COVID-19