时隔20年再发《科学》：Hartwig组实现烷烃一级C-H键的高效硼化

C-H键活化反应从上世纪60年代发展至今已取得了显著的突破。反应的底物从最初修饰不可消除的强配位导向基团（DG）至可消除的弱配位DG，再到瞬态DG（transient directing group），最终发展成为无DG参与的反应。C-H键活化的位点从近程发展至远程活化，又从化学、区域选择性的探索升级为具有立体选择性的不对称C-H键活化。C-H键官能化的种类也从C-C键偶联拓展为C-O、C-N键等其他C-X键的形成过程。

相比发展较为成熟的C(sp2)-H键活化，C(sp3)-H键选择性官能化反应的研究还相对滞后，多数研究集中于苄位、烯丙位、三级C(sp3)-H键。对于非活化的脂肪烃，一级C(sp3)-H键的键能高于二级C(sp3)-H键，意味着邻近位点无其他杂原子时，前者的反应活性低于后者。在设计非活化脂肪烃C(sp3)-H键的官能化反应时，如果底物未修饰其他导向基团，一级C(sp3)-H键活化很容易伴随着二级C(sp3)-H键的竞争反应。

最近，美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的John F. Hartwig教授在以往研究工作的基础上，以脂肪烃底物作为限制试剂，借助Ir催化体系实现了一级C(sp3)-H键的高选择性硼化。反应无需其他导向基团参与，其成功的关键在于2-甲基菲啰啉（2-mphen）能显著提高催化反应的速率，而相比其他惰性溶剂，环辛烷发生竞争硼化的反应活性也更低，从而极大地促进了目标硼化反应的进行。相关工作发表在顶级学术期刊Science上。

▲图片来源：参考资料[1]

过渡金属催化剂不仅可以降低C-H键断裂的活化能，还可通过特定的空间结构控制反应的选择性。对于C(sp3)-H键硼化过程，2000年，彼时还在美国耶鲁大学（Yale University）任职的John Hartwig教授以Cp*Rh(η4-C6Me6)作为催化剂，(Bpin)2作为硼化来源，完成了烷烃一级C(sp3)-H键的选择性硼化。不过，反应需要在150 ℃的高温条件下进行，并加入极大过量的底物或将其直接用作溶剂确保其反应浓度，不仅原子经济性差，也限制了底物的适用范围。此外，考察的底物结构大多较为简单，敏感的官能团在该反应体系中难以兼容。

▲Rh催化烷烃一级C(sp3)-H键的选择性硼化（图片来源：参考资料[2]）

对于此后发展的过渡金属催化脂肪烃C(sp3)-H键的硼化反应，尽管反应条件有所改观，但底物用量的问题一直未得到有效的解决，限制了其扩大规模的合成应用。为此，人们通过调整配体的结构对催化体系做进一步优化，可有效将底物的用量降低至约5当量（硼化试剂作为限制试剂），相继实现了苄位、环丙位等活化位点的C(sp3)-H键硼化，部分修饰导向基团的底物也可在用量较少的情况顺利发生硼化，一些体系还可加入其他反应活性更低的烷烃作为溶剂。不过，这些反应仅适用于活性较高的脂肪烃，对于非活化的烷烃仍旧无能为力。

John Hartwig教授在研究Ir催化芳香烃的C(sp2)-H键硅烷化反应时发现，不同取代基修饰的菲啰啉用作配体会对反应结果造成明显的差异。例如，以往用于设计芳香烃C(sp2)-H键及烷烃一级C(sp3)-H键硼化反应的配体3,4,7,8-四甲基菲啰啉（tmphen）参与硅烷化反应时效果不理想，仅得到痕量的产物，而换作2-甲基菲啰啉（2-mphen）、2,9-二甲基菲啰啉（2,9-dmphen）时能以优异的产率及良好的选择性得到目标产物。

受此启发，他们进一步考察这两种配体参与烷烃C(sp3)-H键硼化反应的情况，反应以(Mes)Ir(Bpin)3作为Ir预催化剂，B2pin2作为硼化来源，当以nBu2O作为模板底物时，使用2-mphen作为配体参与反应的起始速率是2,9-dmphen或tmphen的40倍，而以THF作为模板底物时，这一数值升至80倍，也便证明2-mphen可以更有效地促进催化硼化反应进行。

▲不同配体对C(sp3)-H键硼化反应速率的影响（图片来源：参考资料[1]）

不过，此时反应仍旧在无溶剂情况下进行，但换用其他配体后反应速率明显提升意味着体系中加入惰性溶剂、降低脂肪烃底物的浓度，反应仍旧能以可观的速率进行。随后他们以底物正十二烷作为限制试剂，环辛烷作为溶剂，体系加热至100 ℃，底物一级C(sp3)-H键硼化与溶剂硼化的比例超过60:1。而将环己烷与环辛烷混合设计竞争实验，前者更容易发生硼化，因而说明，环辛烷更适合用作反应的溶剂。

此外，他们还发现正十二烷发生硼化后产生的副产物HBin可抑制反应进行，导致产物产率较低。但由于HBin沸点较低，反应在氮气气流的保护下加热至100 ℃，HBin可挥发除去，此时正十二烷发生一级C(sp3)-H键单硼化与双硼化的比例为6:1，单硼化产物的产率可达65%。而正戊基环己烷只含有一组一级C(sp3)-H键，参与反应时可选择性得到单一的单硼化产物，其他二级、三级C(sp3)-H键未发生硼化，体现了该反应具有良好的区域选择性。

得到优化反应条件后，作者进一步对底物的适用范围进行考察，选择[Ir(OMe)(COD)]2作为预催化剂，2-mphen作为配体，B2pin2作为硼化试剂，脂肪烃底物作为限制试剂。该反应具有良好的官能团兼容性，可高选择性地实现一级C(sp3)-H键硼化。当底物中不存在一级C(sp3)-H键或其空间位阻过大时，二级C(sp3)-H键才会发生反应，此时杂原子的β-C(sp3)-H键更易硼化。部分包含多个甲基的底物会形成多硼化产物，当不同甲基的空间位阻或存在明显差异时，硼化优先在位阻较小的反应位点发生。底物中包含N、O等杂原子的杂环结构也可顺利发生一级C(sp3)-H键硼化。

▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）

烷基硼酸酯在有机合成领域具有重要的应用，为此，他们还以硼化产物15和31为例，将其进行Suzuki-Miyaura偶联、卤化、氧化等多种衍生化，展现了硼化反应的实用价值。

▲烷基硼酸酯15的衍生化（图片来源：参考资料[1]）

▲烷基硼酸酯31的衍生化（图片来源：参考资料[1]）

此前，我们还介绍了美国范德堡大学（Vanderbilt University）Nathan D. Schley教授团队报道的非活化脂肪烃C(sp3)-H键硼化的工作（见文末推荐阅读）。他们借助以往很少在催化反应中使用的二吡啶基芳基甲烷类配体，结合(Mes)Ir(Bpin)3预催化剂，同样在底物浓度较低的情况下实现了一级C(sp3)-H键的高效硼化。不过，该反应仍旧以硼化试剂B2pin2作为限制试剂，脂肪烃底物需加入5当量。

▲Nathan D. Schley教授团队的工作（图片来源：参考资料[5]）

John Hartwig教授则突破了这一局限，首次将非活化脂肪烃底物作为限制试剂，完成了无需导向基团参与的一级C(sp3)-H键高选择性硼化。英国布里斯托大学（University of Bristol）的Varinder Aggarwal教授对这项工作给予了高度的评价，将其比作技法高超的外科手术，可精确操控特定C-H键的活化。不过，反应使用非极性的正辛烷作为溶剂，无法有效溶解极性较大的分子。或许，人们仍旧需要寻找更合适的溶剂对该反应做进一步改进。