国内外药企争相布局 合作研发加速 NSCLC药物治疗图景正变丰富

肺癌是全球发病率和致死率最高的癌症之一，NSCLC约占所有肺癌的80-85%。尽管在这一领域我们已经看到各大药企都有积极的布局，从小分子靶向治疗到肿瘤免疫疗法，且实施各种不同合作策略以加快市场渗透，显然，晚期NSCLC药物治疗图景正在变丰富。

IO 一线治疗争市场

对于无特殊突变的患者人群，PD-1/PD-L1的IO疗法已经能证明联合化疗或联合其他免疫疗法在NSCLC一线治疗的有效性。

MSD借助Pembrolizumab在2016年获批单药用于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC一线治疗，成为第一个批准用于一线治疗的IO疗法，KEYNOTE-024试验中Pembrolizumab 在肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的NSCLC中5年OS率达31.9%，相对于对照组含铂化疗组，mOS分别为26.3个月和13.4个月。KEYNOTE-042也证实了PD-L1表达≥1%的 NSCLC患者人群也显示生存获益。

MSD的NSCLC临床管线

紧接着就是BMS，与默沙东类似，一直努力将纳武利尤单抗推向一线治疗。2020年ASCO公布了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗（O+Y）双免疫无化疗的CheckMate-227 III期研究的NSCLC一线治疗三年随访数据更新，这一用药组合与O+化疗、化疗相比，都为一线转移性NSCLC带来持久且长期的生存获益，且无论患者PD-L1表达水平如何（＜1%或≥1%），患者均可以获益，3年OS率分别为33%、29%和22%。

另一项CheckMate-9LA III期研究一线减少化疗周期的研究，O+Y+2周期化疗 vs 常规4周期化疗治疗，结果显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR：0.66），减少化疗周期疗效依然。且同CheckMate-227研究一样，无论患者PD-L1表达情况，O+Y联合有限疗程化疗均可改善其OS。

所以在2020年5月，O+Y无化疗和O+Y+化疗的治疗组合均分别被美国FDA获批用于PD-L1＞1和无EGFR/ALK突变的NSCLC患者一线治疗，双免疫疗法有了新突破，但安全性问题还是比较令人担忧。

相比于之前所提及的公司，罗氏在NSCLC领域早已经是资深玩家，管线布局也更为广泛，阿替利珠单抗的IMpower110研究结果显示，在PD-L1≥50%的肿瘤患者一线治疗中，与化疗相比，阿替利珠单抗可将患者中位OS延长7.1个月（20.2个月 vs. 13.1个月，HR=0.59），在2020年5月也获美国FDA批准于此适应症。

罗氏NSCLC临床管线

国产PD-1单抗也在紧随其后，恒瑞的卡瑞利珠单抗已经成为首个获批于鳞状NSCLC一线治疗，2021年1月替雷利珠单抗成为首个获批于非鳞状NSCLC一线治疗，基于RATIONAL-307研究的成功。除此之外，信达的信迪利单抗，基石的PD-L1单抗舒格利单抗用于NSCLC一线治疗的上市申请也正在审评中。

TIGIT是现在炙手可热的免疫靶点，目前进展最快的为罗氏的Tiragolumab，2020年公布的Tiragolumab与Tecentriq联合用药在PD-L1阳性的NSCLC中的CITYSCAPE临床研究结果，与仅接受Tecentriq治疗的患者组对比，TIGIT+PD-L1组合疗法显示出了显著的改善：ORR分别为31.3%和16.2%；PFS分别为5.4和3.6个月。此外，在PD-L1高表达的患者群中，与单独使用Tecentriq的ORR为17.2%相比，组合疗法使患者的ORR达到55.2%，将患者的疾病恶化或死亡风险降低了67%。开发紧随其后的有MSD的MK-7684和BMS的BMS-986207。

ALK和EGFR抑制剂的迭代

辉瑞的NSCLC研发管线中已经有一款与德国默克合作开发的PD-L1单抗avelumab，该药是与德国默克合作开发的，但这款药物进入市场较晚，且目前仅获批了梅克尔细胞癌和肾细胞癌、尿路上皮癌。2020年9月，在基石药业的PD-L1舒格利单抗完成联合含铂化疗用于晚期NSCLC一线治疗的III期临床试验之际，从基石药业获得其在中国大陆的商业化权利，以弥补在中国市场PD-1抗体开发相对落后的局面。除此之外，辉瑞在NSCLC领域最出名的还是将ALK融合的靶向疗法进行了成功的迭代药物开发。

辉瑞NSCLC临床管线

克唑替尼为第一代ALK抑制剂，在临床试验中表现出很好的效果，约60%的患者可以得到缓解，中位PFS为8～10个月。但是，约30%的ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼先天耐药，剩下70%在治疗约1年后都表现出对克唑替尼不同程度的耐药，药理学耐药的主要原因是克唑替尼几乎不能透过血脑屏障，生物学耐药主要是药物作用靶点以及ALK信号通路的改变，药物作用靶点改变包含ALK激酶区突变（28%）以及ALK融合基因拷贝数扩增（9%），约30%～45%患者经克唑替尼治疗后会发生ALK激酶区突变以及ALK融合基因拷贝数扩增。

而后辉瑞开发了第三代ALK抑制剂劳拉替尼，双重ALK/ROS1抑制，可以有效地穿过血脑屏障并渗入CNS。于2018年9月首次在日本获批用于耐药性ALK融合阳性晚期和/或复发性NSCLC。2020年ESMO还公布了劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期名为CROWNIII期研究，劳拉替尼作为一线治疗，相比克唑替尼带来了显著的PFS获益（未达到 vs 9.3个月），降低疾病进展或死亡风险高达72%。值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，而克唑替尼组为23%。

AZ的PD-1抗体药物Imfinzi在NSCLC中另辟蹊径，批准用于III期肺癌，在NSCLC通过在EGFR TKI的迭代，依然能保持NSCLC中的市场地位，EGFR突变占全球10％~35％的NSCLC，在中国约有50%的NSCLC患者存在EGFR基因突变。当其开发的EGFR第一代TKI吉非替尼成为EGFR靶向治疗的一线标准治疗药物后，开启了晚期NSCLC精准治疗的时代，随后发现接受一代药物治疗后约有60%患者由EGFR-T790M突变引起耐药，从而AZ也成功开发了奥西替尼，名为FLAURA的III期试验也让奥西替尼进入EGFR突变一线治疗，目前已经认为是EGFR-TKI中的最强药。

阿斯利康NSCLC临床管线

除此之外还有与第一三共合作开发的HER2-ADC药物Enhertu，虽然HER2-ADC的主战场将会在乳腺癌和胃癌，但在NSCLC领域也很值得开发，在2020年ASCO上公布II期DESTINY-Lung01研究公布结果，Enhertu用于HER2过表达或者HER2突变非鳞状NSCLC患者中，ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14个月，这一积极结果也许会更快开始占比更大的HER2低表达NSCLC人群研究，这一直是一个空缺的市场。

HER2在各癌种中表达比例

新靶点的进攻

其他研发管线有一部分是对现有靶点药物的迭代，包括对EGFR突变人群的再次细分，如强生的第三代EGFR-TKI lazertinib与EGFR和cMet双抗的amivanatamab，两药组合能认为阻断多种对EGFR的耐药机制。

EGFR各类突变比例

Lazertinib能透过血脑屏障进入CNS，且具有包括针对EGFR耐药机制，包括T90M等的抑制活性，amivantamab具有针对cMet和EGFR突变，包括外显子19缺失和外显子20插入的抑制活性，2020年Esmo公布的名为Chrysalis的试验结果，对于20名EGFR突变初治NSCLC患者ORR达100%，对于45名奥西替尼耐药的NSCLC，ORR达36%。目前强生已经开启了名为Mariposa的III期试验，纳入EGFR突变但对于MET突变无要求的NSCLC患者，与奥西替尼头对头，Aminvantamab+lazertinib vs.奥西替尼vs Lazertinib。当然，AZ对于这一挑战也早有部署，在已经完成的TATTON研究中奥希替尼与沃利替尼联用于第三代EGFR-TKI初治的NSCLC患者，ORR达65%。

武田的TAK-788也是新一代EGFR-TKI，旨在选择性靶向EGFR外显子20插入突变的NSCLC，这类人群仅占NSCLC的约2-3%，在I/II期EXCLAIM研究的数据显示，Mobocertinib单药作为EGFR20号外显子插入突变的NSCLC患者后线治疗，mPFS可达7.3个月，ORR为23%。同场主要竞争者还有Spectrum的poziotinib，在ZENITH20-1试验中，单药作为EGFR20号外显子插入突变的NSCLC患者后线治疗，ORR为18.3%。

另一部分就是对新靶点的探索，最热门的包括针对KRAS G12C突变，目前看起来Adagrasib的疗效比安进的Sotorasib更好，但毒性也更大，后者已向FDA和EMA都提出了上市申请。近期发现KRAS G12C亚洲人中突变率远低于白种人，分别为3.6%和13.8%。

两个KRAS抑制剂在I/II期试验中NSCLC人群对比

赛道依然拥挤，合作研发也在加速，有如诺华本身PD-1抗体研发较慢而买入百济神州已上市的PD-1抗体药物，也有MSD从大冢子公司Taiho获得处于临床前的SHP2抑制剂开发权益，更多的组合疗法还在探索。