Science子刊：科学家找到了第一个抗衰老基因突变，可延寿10年
在美国有着一群过着隐居生活的人——阿米什人（Amish），他们住在乡间，恪守传统的宗教信条和简朴生活方式，至今仍然点油灯、坐马车，堪称是现代版的桃花源中人。
据英国《独立报》网站11月15日报道，在阿米什人基因中发现的一个抗衰老突变似乎延长了他们的寿命，携带仅仅一个SERPINE1基因非功能性拷贝的人比群体中的其他成员平均多活10年。
阿米什人并不完全拒绝现代科技，更多是不希望沦为科技的奴隶
这样一群几近与世隔绝的人，却在近日登上了《科学》子刊《科学进展》（Science Advances）。美国西北大学的心血管专家Douglas Vaughan博士参与撰写了在《科学进展》杂志上发表的论文，他说：“他们总体上并不借助现代医学，因此携带者的85岁中位数寿命非常引人注目。”在接受检测的177人中，43人有突变。衰老是最让人捉摸不透的生物过程之一，因此，找到一个具有如此显著效应的单个突变非同寻常。Vaughan博士说：“确定长寿的遗传预测因子一直是个巨大的挑战。”衰老伴随着许多症状。这个突变值得关注的是，它似乎消除了这其中很多症状，具有从防范糖尿病到保持心血管弹性的种种效应。沃恩博士说：“我们谈论的这个东西似乎在分子层次、在荷尔蒙层次、在组织层次具有影响，能让人的寿命延长。”这个突变导致端粒加长，端粒是DNA链末端对染色体进行保护的小帽子，端粒在衰老过程中会缩短，这个突变具有生命增强效应的原因或许就在于此。然而，这个非功能性基因的两个拷贝有着完全相反的效果。它不仅不能保护一个人免于疾病，反而与受伤后的出血不止有关。沃恩博士说，在一般人群中，类似突变的几率为7万人当中有1例左右。
论文通讯作者Douglas Vaughan教授
由于阿米什人的生活与外界隔绝，同其他人群相比，他们彼此间的联系更为紧密，这或可解释为什么SERPINE1突变在他们当中相对较普遍。就了解衰老等复杂过程的遗传学而言，沃恩博士表示，这为今后的工作提供了一个很好的例子。
“健康地老去”目前还只是一种梦想，因为年龄实在会增加太多慢性疾病的发病风险，而对付这些疾病就已经颇为不易了，抗衰老就更是难上加难，某种程度上来说，攻克衰老也可以算是医学研究的终极目标之一。只可惜，除了限制卡路里摄入量，目前还很少有方法能有效预防老年常患的糖尿病、心血管病等疾病，从而延长寿命。
在对衰老机制的探索中，与凝血功能和血栓形成有关的纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）进入了科学家们的视线。这种物质插手了端粒长度缩短导致的细胞复制性衰老、2型糖尿病中的胰岛素抵抗等过程，也与冠心病的发病风险有关，对PAI-1进行选择性抑制使小鼠的寿命延长了四倍。
但PAI-1真的就是解锁抗衰老谜题的密钥之一吗？动物实验的良好结果毕竟不能解释所有问题。多年来一直探索PAI-1相关课题Douglas Vaughan想起了20余年前看过的一例病例报告：一位小女孩在简单的头皮血肿手术中险些因大出血而丧命，当时进行的基因测序显示，小女孩体内编码PAI-1的SERPINE1基因出现纯合的功能缺失突变，导致PAI-1缺乏，凝血功能异常，进而发生大出血。
这位小女孩正是来自当地的阿米什人社区，由于宗教信仰，阿米什人往往多近亲通婚，因此携带相同基因突变和患遗传病的几率相对较高，研究人员后来又在她的同社区居民当中发现了19例同样存在该基因纯合突变的PAI-1缺陷患者。这可以说是用来验证PAI-1对人体影响的天然队列啊。
2015年5月，Vaughan教授带领的研究团队来到了印第安纳州小城Berne。两天之内，好奇的阿米什人们坐着马车聚到研究人员设立的检查站进行检测，研究人员最终完成了对177名年长的阿米什人基因测序、端粒长度测定和其他方面的身体指标检查。
研究人员共找到了43位SERPINE1基因缺失突变的携带者，他们的平均寿命比生活方式相近的同社区受试者要长10年！同时他们的白细胞端粒长度也比非携带者长10%，而端粒长度是衡量衰老和老年人死亡风险的重要指标。为排除生活方式的影响，研究人员还对非携带者和美国整体人群进行了比较，发现阿米什人的血糖、血压等指标也与整体人群相近，看来长寿还真要归功于SERPINE1基因突变导致PAI-1低水平，带来的一系列代谢有益改变。
绿色部分就是端粒了，关于端粒与衰老关系的研究可是拿过2009年诺贝尔奖的
进一步的分析显示，SERPINE1基因缺失突变的携带者无一患糖尿病，空腹胰岛素水平也比正常人低28%，可以说是实现了“糖尿病免疫”！在心脑血管状况方面，缺乏PAI-1的突变携带者没有血栓拖累，也体现了血管的“年轻化”。因此研究人员认为，SERPINE1基因缺失突变确实可以降低糖尿病和心脑血管疾病风险，使人更加长寿。
当然，有读者肯定会问：只找到第一个有益的基因突变，那没有突变的其他人怎么办？既然确认了PAI-1低水平可以预防多种疾病，那还可以依靠药物啊。Vaughan教授已与日本东北大学宮田敏男教授团队合作开发PAI-1的口服抑制剂，目前在日本完成了临床I期试验，西北大学也在计划向FDA提交该药（TM5614）调节2型糖尿病患者胰岛素敏感性的临床试验申请，若顺利获批，则将在6个月内开始试验。
永葆青春的泉水，是很多西方神话传说里必不可少的情节
虽说携带SERPINE1纯合突变的阿米什人凝血功能会减弱，但这些人只占基因突变携带者整体的16%，大多数突变杂合携带者并没有表现出异常。Vaughan教授非常看好这种药物治疗的前景。“使用PAI-1抑制剂对人进行长期治疗是可以想见的，这次的受试者中有些人已年过八旬，一生都存在PAI-1水平低下，但也没有出现任何不良状况，事实上他们还更加健康长寿了。”
答答不由得想起，科学家们在十多年前发现的抵抗艾滋病的“幸运突变”，也许有时候造物主就是这么爱玩，赐予人类抵抗疾病的利器，却让它们隐在人海之中，须得苦苦寻觅。这次找到的，会不会就是隐藏在人体自身的，与传说相符的“年轻之泉”呢？
参考资料：
1.http://advances.sciencemag.org/content/3/11/eaao1617
2.https://news.northwestern.edu/stories/2017/november/amish-live-longer-healthier-internal-fountain-of-youth/
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