阿尔茨海默病全球大会：两款新机制痴呆症疗法获得积极临床结果

本周，阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC-2021）在线上和美国丹佛举行。AAIC是世界上专注于失智症科学研究的最大型且最具影响力的国际会议之一。多家生物医药公司报告了它们在失智症和阿尔茨海默病（AD）疗法开发方面的最新进展。近年来的在研疗法已经不再局限于靶向淀粉样蛋白或tau蛋白，今天我们来看一下两款分别靶向溶酶体功能和神经免疫系统中先天免疫细胞的疗法的最新进展。

抗体疗法降低特定失智症患者疾病进展速度47%

Alector公司公布了在研抗体疗法AL001在治疗额颞叶痴呆（FTD）患者的2期临床试验的12个月随访结果。这些患者由于表达颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）的GRN基因出现突变而产生FTD症状。

GRN基因指导编码PGRN蛋白，这是人体免疫反应、溶酶体功能和大脑神经元存活的关键调节因子，在遗传上与许多神经退行性疾病有关。溶酶体是细胞中含消化酶的部分，可处理废物并保持神经元的健康，它依赖于PGRN才能正常发挥作用。GRN基因突变会影响神经元的溶酶体中PGRN蛋白的产生，进而引发进行性神经元退化和死亡。

AL001是一款潜在“first-in-class”单克隆抗体疗法。它通过靶向名为sortilin的受体蛋白，提高PGRN的水平，实现对神经退行性疾病的治疗。今年7月初，Alector公司与葛兰素史克（GSK）达成数额可达23亿美元的研发合作，其中包括联合开发AL001。

▲AL001通过靶向sortilin，可以提高PGRN的水平（图片来源：Alector公司官网）

在AAIC-2021公布的试验结果显示，AL001表现出良好的安全性和耐受性，并且迅速恢复血浆和脑脊液（CSF）中的PGRN蛋白水平。虽然这项2期临床试验的设计并没有以检验临床获益为目标，然而，使用CDR plus NACC FTLD-SB量表（一种评估FTD症状的工具）对临床症状的评估显示，接受AL001的患者，与匹配的历史对照组相比，临床症状进展速度减缓47%。

▲AL001治疗减缓患者疾病的临床进展（图片来源：Alector公司官网）

同时，与疾病相关的多个生物标志物，包括与溶酶体功能、补体激活、和神经元健康相关的生物标志物都趋于正常或保持稳定。

目前，Alector公司在积极为检验AL001的关键性3期临床试验注册患者。

酪氨酸激酶抑制剂3期临床试验改善AD患者认知指标

今日，AB Science在AAIC-2021上公布了口服疗法马赛替尼（masitinib）治疗AD患者的3期临床试验结果。结果显示，masitinib在改善患者认知指标和日常生活能力指标方面表现出显著效果。新闻稿指出，这是靶向神经免疫系统中先天免疫细胞的药物，首次在治疗轻中度AD患者的3期随机临床试验中获得积极结果。

马赛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。它具有双重作用机制，一方面，通过特异性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性，它可以抑制肥大细胞（mast cells）的激活。肥大细胞是神经退行性疾病、炎症性疾病和肿瘤学中的重要靶点。它们的激活介导的炎症反应可能是阿尔茨海默病疾病发生的因素之一。

此外，马赛替尼还能够通过抑制MCSFR-1活性靶向巨噬细胞/小胶质细胞。这些细胞在阿尔茨海默病的炎症反应中也起到重要作用。

▲马赛替尼（masitinib）简介（图片来源：AB Science公司官网）

在名为AB09004的研究中，AD患者在接受标准治疗之外，接受安慰剂或剂量为4.5 mg/kg/day的马赛替尼的治疗。试验结果显示，接受治疗24周后，与基线相比，马赛替尼组的ADAS-cog评分降低1.46（意味着认知能力得到改善），安慰剂组评分增加0.69（意味着认知能力恶化）。两组之间的评分差距为-2.15 (97.5% CI，-3.48, -0.81, p=0.0003)。

使用评估日常生活能力的ADCS-ADL量表，马赛替尼组的评分与基线相比提高1.01（意味着总体功能改善），安慰剂组评分降低0.81（意味着功能衰退）。

▲马赛替尼和对照组在认知能力指标和日常功能指标上的表现（图片来源：AB Science官网）