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30年的困境终于被打破了!卵巢癌最理想生物标记物解读

都说卵巢癌难治,究其原因,是早期患者症状隐蔽,一经发现,诊断大多数是晚期,治疗较为困难。

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卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,也是重要的妇科恶性肿瘤死亡原因之一。都说卵巢癌难治,究其原因,是早期患者症状隐蔽,一经发现,诊断大多数是晚期,治疗较为困难。

为什么治疗困难呢?还是因为卵巢的治疗发展极为缓慢。

上世纪70年代

自从上世纪70年代起引入顺铂后,才将部分卵巢癌患者的OS提高了约6个月,至此确立了以铂类药物为基础的化疗。

80年代中期

80年代中期,顺铂类似物卡铂诞生,因其毒性更小和效果相同的特点,立马取代了顺铂。

90年代

90年代,紫杉醇与铂类药物联合疗法出现,是一次重大进展,进一步改善了OS。

此后的30年间

此后的30年间,一直没有重大临床突破,卵巢癌治疗停滞不前。

近年,随着精准医疗快速发展,各种新兴疗法层出不穷,30年的困境终于被打破了!

不过,这些新兴疗法大多都需要对人群进行精准筛选。以最新的卵巢癌NCCN指南为例,BRCA、HRD、NTRK、MSI、TMB等生物标记物指标都被收入推荐。

BRCA基因检测,打开卵巢癌“治愈”之门

BRCA是非常重要的抑癌基因,主要在DNA突变过程中起修复作用,BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群,其卵巢终生患癌风险高达11%-39%,而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷,通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复,通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。

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最新的SOLO-1数据表明,对于新诊断的携带BRCA突变的卵巢癌患者,给予2年PRAP抑制剂奥拉帕利维持治疗的获益可持续到治疗结束后,5年后有将近一半的患者无进展事件,基线达到CR的患者也有超过一半实现了5年无复发生存。

值得一提的的是,BRCA基因在我国卵巢癌患者中,突变比例可达20%以上。另外,对于这部分患者,也已经纳入医保报销范围。

基于此,在患者确诊时就进行BRCA1/2基因检测,是大有裨益的。

HRD检测,扩宽卵巢癌精准之路

上文提到,“BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷,通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复,通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”,但能造成同源重组修复功能缺陷(HRD)的,除了BRCA还有许多其它因素。

事实上,同源重组(HR)途径上的多种基因都与PARP抑制剂的敏感性密切相关,甚至还有许多未知的因素。由此可见,对于PRAP抑制剂的人群筛选,不应仅仅局限于BRCA。

基于目前的研究,存在同源重组修复功能缺陷(HRD)的患者基因组容易出现不稳定状态,被称作为“疤痕”。检测有无“疤痕”,即可知道患者是否存在同源重组修复功能缺陷,即可筛选出合适的卵巢癌患者接受PARP抑制剂维持治疗。

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需要指出的是,经过HRD检测筛选出的阳性卵巢癌人群约为50%,这极大的拓广了PARP抑制剂的使用人群。

NTRK、MSI、TMB基因检测,泛癌种疗法为卵巢癌“加码”

在肿瘤治疗领域,有几款药物不受癌种限制,其适应症只看基因表型,号称广谱抗癌药,这其中包括治疗NTRK基因融合阳性肿瘤患者的恩曲替尼与拉罗替尼,治疗微卫星不稳定(MSI-H)或肿瘤突变负荷高(TMB)患者的帕博利珠单抗。

基于此,最新版NCCN指南将NTRK、MSI、TMB收入在内,列为推荐检测项目。一旦检测为阳性,即可考虑采用对应的药物进行治疗。

但是与BRCA、HRD检测不同,NTRK、MSI、TMB的阳性率偏低,药物目标人群较少。NTRK突变在卵巢癌中未有规模性数据汇总分析,在规模性数据统计中,MSI-H的卵巢患者人群仅为1~2%,TMB-H的比例也不到2%,另外,在另一项研究中,64名卵巢癌者中,仅有一名TMB大于10。要说NTRK、MSI、TMB都是百里挑一,一点也不为过。

在临床实践中,基因检测项目种类繁多,各种基因,各种组合,有时大而全的检测,也不一定是正确的选择。

就拿卵巢癌来说,检测一个BRCA,就有20%的阳性率,如果再扩展一下检测一个HRD就能达到50%的阳性率。而选择超级大套餐(未包含HRD检测)也就20%+的阳性率(BRCA+NTRK+MSI+TMB)。

再来结合一下各个检测的价格以及对应药物的可及性两个因素:

大套餐检测价格往往在两万左右,单BRCA检测仅为三五千等,HRD检测也不过一万上下;

PARP抑制剂目前已经进入医保目录,而NTRK抑制剂、PD-1抑制剂还属于自费,其中,NTRK抑制剂动辄上百万一年的治疗费用,基本直接劝退患者。

在卵巢癌中,综合阳性率、检测价格、药物可及性这个三个因素来看,BRCA与HRD是较为理想的标记物,应检尽检!


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来源:网络

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