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强生、优时比、和铂医药等都在研发 首款FcRn靶向新药何时到来

目前,FcRn已被认为在治疗多种IgG介导的自身免疫性疾病方面颇具潜力,它还被用来改善蛋白质和大分子载体类药物的特性。

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近期,针对FcRn靶向新药的研发领域在中国迎来诸多进展。9月底,和铂医药全人源抗FcRn抗体巴托利单抗在针对全身型重症肌无力(gMG)的3期注册临床中,完成首例患者给药;8月底,强生公司(Johnson & Johnson)以约65亿美元收购公司所得的抗FcRn抗体nipocalimab,也在中国获批临床;此外,再鼎医药1.75亿美元引进的FcRn靶向疗法efgartigimod注射液正在中国开展3期临床。

FcRn在全身中都有广泛表达,在阻止免疫球蛋白G(IgG)抗体的降解过程中起着核心作用。目前,FcRn已被认为在治疗多种IgG介导的自身免疫性疾病方面颇具潜力,它还被用来改善蛋白质和大分子载体类药物的特性。本文中,我们就来看看FcRn将在疾病治疗领域发挥怎样的作用,以及针对该靶点的新药研发状况。

FcRn的生物学功能

FcRn中文全称为新生儿Fc受体(The neonatal Fc receptor)。据文献报道,最早对FcRn的研究可追溯到1958年。早期,科学家们发现,在胎儿及新生儿时期,FcRn在免疫球蛋白从母体转运至新生儿的过程中发挥至关重要的作用。母体通过胎盘内合胞滋养细胞的FcRn、新生儿通过十二指肠和空肠段肠上皮细胞上的FcRn,分别完成与IgG结合、内吞、转运和释放过程,帮助IgG进入新生儿循环以产生被动免疫,降低早期感染风险。



▲FcRn介导IgG转移(图片来源:参考资料[4])

随着研究的深入,科学家们发现除了新生儿时期,FcRn可在整个生命过程中持续表达。同时,FcRn广泛表达于各个组织的细胞中,包括造血细胞及血管内皮细胞、上皮细胞等。在生物学功能方面,FcRn有2个主要配体:IgG和白蛋白。FcRn能同时结合IgG和白蛋白,保护单体IgG和白蛋白免受溶酶体途径降解,促进再循环利用,从而有助于维持血清IgG和白蛋白稳态。

因此,通过改变pH值、改变结构、以及合成筛选出与FcRn竞争性结合的分子和多肽等方法来调节FcRn亲和力,成为免疫学研究的热点之一。例如,增强FcRn亲和力、延长IgG半衰期可有效延长疫苗的有效性,减少增强免疫接种的次数;延长白蛋白的半衰期,有助于药物转运,改善治疗药物的疗效。

此外,该领域还有一个重要的研究方向,就是通过开发药物来抑制内源性FcRn与IgG的结合,从而治疗由自身抗体(autoantibody)驱动的自身免疫性疾病。在自身抗体驱动的疾病中,机体的抗体攻击或损伤自身的蛋白质、细胞和组织,往往造成毁灭性的后果。

例如,在原发免疫性血小板减少症(ITP)患者中,免疫系统会攻击并破坏人体自身的血小板;在全身型重症肌无力患者中,IgG抗体会破坏神经和肌肉之间的沟通。此外,这类疾病还包括胎儿和新生儿溶血性疾病,其他严重的皮肤病、风湿病、神经系统疾病、血液系统疾病和肾脏疾病等。

多款FcRn靶向抗体迈入临床

当下,基于FcRn这一靶点开发抗体药物被认为极具治疗潜力。通过开发可与FcRn结合的药物,阻断FcRn与致病IgG抗体结合,可降低IgG抗体表达水平,进而达到治疗疾病的目的。下面我们将介绍部分备受行业关注的在研产品。

和铂医药/HanAll Biopharma巴托利单抗(HBM9161):这是HanAll Biopharma开发的一款靶向FcRn的全人源单克隆抗体,和铂医药于2018年获得了该药在大中华区进行开发、生产和商业化的权利。巴托利单抗可阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解,从而治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。此前,该产品曾在中国被纳入突破性治疗品种,目前正在开展全身型重症肌无力的3期注册试验。

再鼎医药/argenx公司efgartigimod:这是argenx公司开发的一款FcRn靶向抗体片段,旨在减少致病性IgG抗体并阻断IgG循环。2021年1月,再鼎医药以总计1.75亿美元的合作付款获得efgartigimod在大中华区的独家开发和商业化权利。目前,该产品已在美国提交治疗全身型重症肌无力的上市申请,并正在中国开展针对原发免疫性血小板减少症患者的3期、多中心临床研究。

强生nipocalimab(M281):这是Momenta公司开发的一款可与FcRn结合的IgG1抗体,曾获FDA授予的预防胎儿和新生儿溶血病的孤儿药资格,并已在治疗重症肌无力的2期临床试验中获得积极结果。公开资料显示,nipocalimab旨在设计成为一款无效应子(effectorless)、高亲和力、对pH不敏感的单克隆抗体,以改善患者生命。2020年8月,强生公司宣布以约65亿美元收购Momenta公司,获得了包括nipocalimab在内的研发管线项目。在中国,该产品治疗全身型重症肌无力的临床试验申请已获得批准。

优时比公司(UCB)rozanolixizumab:这是一款具有高亲和力的FcRn人源化单克隆抗体,旨在减少致病性IgG抗体,阻断IgG再循环过程。该产品拟开发适应症包括免疫性血小板减少症、全身性重症肌无力、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)等,目前已在全球进展至3期临床研究阶段。在中国,该产品治疗全身型重症肌无力的临床试验申请也已获得批准。

Alexion公司SYNT001:这是Syntimmune公司(已被Alexion公司收购)开发的一种抑制FcRn与IgG和IgG免疫复合物相互作用的人源化单克隆抗体,有望改善多种由IgG介导的罕见病治疗。此前,SYNT001已在治疗温热自身免疫性溶血性贫血(WAIHA)患者和寻常型天疱疮或天疱疮患者的1b/2期研究中完成评估。目前,该产品正在开展针对WAIHA患者的2期临床试验。

此外,全球还有其它抗FcRn抗体正在研发中,限于篇幅有限,此处不再一一介绍。

基于FcRn特性开发的新一代药物

除了开发FcRn靶向抗体,利用FcRn介导IgG和白蛋白再循环的原理,来延长治疗性抗体的半衰期,减少肠胃外给药的频率,也已成为新一代治疗性抗体的主要领域之一。

例如,罗氏(Roche)在研crovalimab(RO7112689)就是一种采用了序贯单克隆抗体回收技术(SMART)的新型抗补体C5抗体,它结合了等电点、FcRn和pH依赖性亲和性技术。这些特点不仅使得crovalimab可以与C5高效结合,使内皮细胞对C5-crovalimab 的吸收增强、在体内对C5进行处理,而且也可以使FcRn介导的crovalimab高效再循环。

再比如,乐普生物在研HX008(pucotenlimab),是通过使用人IgG4亚型针对人PD-1的人源化单抗。据介绍,HX008创新性地采用抗体工程技术,于Fc区引入突变,提高FcRn的结合亲和力,从而大幅延长其半衰期,提高患者的临床疗效及药物依从性。



▲FcRn对白蛋白递送至血液至关重要(图片来源:参考资料[5])

除了回收抗体外,FcRn还可以透过细胞膜进行免疫球蛋白的双向转运,从而为蛋白质类药物穿过肠屏障进入血液提供了可行的途径。这也使得FcRn有望成为实现药物传递的新方式。

其中,从肺吸入的给药方式就是是口服给药之外另一个以非侵入方式输送蛋白质的途径。例如促红细胞生成素Fc融合蛋白(EPO-Fc)的肺部递送,就能够使FcRn特异性的从肺腔转运进入体循环中,并同时具有类似于皮下给药的生物利用度。

可以看到,随着科学界对FcRn生物学功能研究的不断深入,FcRn在药物开发中的前景被广泛认可。除了作为潜在的分子靶标,它还被用来改善蛋白质和大分子载体类药物的特性。我们也希望,这些基于FcRn开发的产品能够在临床试验中获得验证,早日为患者带来疗效更好、安全性更佳的治疗选择。


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来源:药明康德

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