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对手还是伙伴?新晋LAG-3与前辈PD-1和CTLA-4

近日,FDA批准了百时美施贵宝(BMS)的组合疗法Opdualag上市,用于治疗12岁以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童。该疗法由LAG-3单抗relatlimab和PD-1单抗纳武利尤单抗(Opdivo, nivolumab)组成,是全球首款获得监管批准的LAG-3抗体组合疗法。

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作者:百子湾吴彦祖   来源: 新康界

近日,FDA批准了百时美施贵宝(BMS)的组合疗法Opdualag上市,用于治疗12岁以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童。该疗法由LAG-3单抗relatlimab和PD-1单抗纳武利尤单抗(Opdivo, nivolumab)组成,是全球首款获得监管批准的LAG-3抗体组合疗法。至此,BMS成为全球首家在CTLA-4、PD-1和LAG-3三个免疫检查点都有上市产品的企业。

那么,与已经名满天下的前辈PD-1单抗、CTLA-4单抗相比,LAG-3单抗是发起挑战的对手,还是伸出援手的伙伴?

从作用机制来看相互关系

LAG-3(CD223),全名淋巴细胞活化基因3(LymphocyteActivation Gene-3),最早于1990年由Triebel及其团队在筛选一种CD3阴性白介素2依赖NK细胞的选择性表达分子时发现。LAG-3是一种有4个胞外免疫球蛋白样结构域(D1-D4)的I型跨膜蛋白,胞外区结构与CD4相似,但是氨基酸序列同源性仅约20%。

由于胞外区结构的相似性,LAG-3和CD4具有共同的配体MHC II(主要组织相容性复合体II)。但是,D1域有一个包含30个氨基酸的环(loop),这使得LAG-3对MHCII具有更强的亲和力。然而,LAG-3的胞内区KIEELE缺乏与淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)关联需要的半胱氨酸基序,不但不能像CD4那样介导TCR(T细胞受体)下游的信号转导,而且会传递T细胞活化的抑制信号。因此,LAG-3通过结合MHC II抑制T细胞活化。

图表1. LAG-3和CD4的配体相互作用和结构相似性

来源:doi:10.1111/imr.12519, 中康产业研究中心

与CD4相比,LAG-3的D2-D4域存在多个N-糖基化位点,这对于结合另外两种配体至关重要,包括黑色素瘤细胞表面的LSECtin(肝窦内皮细胞凝集素)和体细胞表面的Galectin-3(半乳糖凝集素3)。

与PD-1和CTLA-4相似,LAG-3在初始T细胞上不表达,但可以在抗原刺激下诱导表达在CD4+和CD8+T细胞上。在肿瘤微环境中,持续的抗原暴露使LAG-3和其他抑制性共受体(如PD-1)在CD4+和CD8+T细胞上持续高表达,进而抑制T细胞活化和细胞因子分泌。研究证明LAG-3阻断能够重新活化耗竭T细胞,但是与PD-1阻断相比程度较弱。

在多种疾病的研究中发现,LAG-3和PD-1有显著的协同效应,突出了LAG-3的潜在独特性。虽然PD-1抗体和CTLA-4抗体是癌症治疗的重大突破,但是仅有10-30%的患者表现出长期、持久的响应。因此,必须通过深入研究来寻觅其他治疗靶点,而LAG-3正是一个极有前景的第二代免疫检查点。

BMS的LAG-3单抗研发规划

目前,BMS的伊匹单抗(Yervoy, ipilimumab)是全球唯一获批上市的CTLA-4抑制剂,然而具有较高的毒性,可导致严重和致命性免疫介导不良反应,其中最常见的是小肠结肠炎、肝炎、皮炎、神经病变和内分泌病变。因此,Y药被FDA冠以黑框警告。毒性较低的LAG-3单抗relatlimab有潜力替代伊匹单抗,搭配PD-1单抗O药组成更佳的肿瘤免疫联合疗法。

图表2. Yervoy在美国获得的各项批准

来源:中康FIC数据库,中康产业研究中心

围绕relatlimab,BMS开展了10项临床试验,纳入受试者近5000人。这些试验可显示出在已获批准的适应症中,relatlimab是作为O药的增强,还是作为Y药的替代。从市场层面来看,BMS不太可能公开表示放弃Y药。虽然与众多不良反应关联,Y药在2021年的销售额增长20%达到20亿美元。然而,新获批的Opdualag(relatlimab/nivolumab)在一线治疗黑色素瘤上,可能会凭借更佳的疗效逐渐抢占O药单药治疗市场份额。至于能否占据O+Y的市场份额,还需等待长期生存数据OS(总生存期)的比较。

图表3. BMS的黑色素瘤一线治疗方案的安全有效性数据

来源:2021ASCO,中康产业研究中心

下一个读取结果的重要试验是relatlimab加O药,联合或不联合化疗,与O药单药一线治疗NSCLC的比较。此项试验以PFS(无进展生存期)为共同主要终点,但是尚不明确试验结果是否会被用于支持上市申请。该试验的问题是似乎没有选择合适的比较药物,O药单药治疗尚未被批准用于一线NSCLC。

预计于2025年底产生数据的Relativity-098(NCT05002569),是一项O药+relatlimab用于黑色素瘤辅助治疗的临床III期试验。对于该适应症的单药治疗,不但有BMS的O药和Y药,还有默克的K药,这导致竞争格局更加复杂。

图表4. BMS围绕relatlimab开展的临床试验

来源:中康FIC数据库,中康产业研究中心

NCT01968109的主要结束日期为今年9月,是一项比较剂量递增、群组扩增的I/IIa期试验,旨在研究relatlimab单药或与O药联用在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。该试验在2013年启动时仅招募168名受试者,但是目前已将入组目标扩增至1499名,在关于relatlimab的10项试验中招募人数最多,应该囊括了较多瘤种。虽然NCT01968109是一项测试总体响应和不良事件的I/II期试验,但是它应该能够为BMS提供将要聚焦于何种癌症的洞察。

临床II/III期试验Relativity-047(NCT03470922)是支持Opdualag(O药+relatlimab)获批黑色素瘤的关键试验。O药+relatlimab治疗组(n=355)的PFS为10.1个月,而O药治疗组(n=359)的PFS仅为4.6个月。在安全性方面,O药+relatlimab治疗组的3-4级TRAE(治疗相关不良事件)发生率为19%,而O药+Y药在关键性试验Checkmate-067中则高达59%。虽然临床试验不能简单直接比较,但这从侧面反映出LAG-3单抗relatlimab在安全性方面很有潜力。

结语

不论是从作用机制,还是BMS的研发规划来看,LAG-3单抗可能是比CTLA-4更好的PD-1伴侣。未来,LAG-3单抗很可能会逐渐替代CTLA-4单抗,这也许要求研发管线包括CTLA-4抑制剂的企业适时调整方向,合理分配资源。在PD-1极其内卷的情况下,将LAG-3纳入研发管线或许是企业的一个选择。


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来源:网络

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