在过去四十年中，免疫疗法已在肿瘤学领域确立了其革命性的地位，从根本上改写了癌症治疗的传统模式，免疫疗法在提高患者生存率和减轻癌症负担方面取得了显著成就。通过利用人体免疫系统的力量来对抗癌细胞，免疫疗法不仅延长了癌症患者的生命，而且还彻底改革了我们对抗癌症的方法。近日美国药物研究与制造商协会（PhRMA）发表了一份报告，深入回顾了免疫疗法在这四十年间的发展轨迹。以下文章便介绍该报告的亮点，揭示免疫疗法如何塑造当代癌症治疗的新纪元。
肿瘤免疫治疗的历史起源于1891年，当时William Coley医生尝试了癌症的免疫治疗方法，自那以后，该领域经历了超过一百年的演变。尽管医学界对肿瘤免疫治疗的兴趣很早就已经存在，但关键的科学发现和技术创新主要集中在最近的四十年里。在这段时间里，随着对免疫系统工作原理更深层次的理解，免疫治疗的理论越来越多地被应用于实际的临床治疗中。统计数据显示，自20世纪90年代中期以来，癌症死亡率已经降低了30%以上。具体而言，从2000年至2016年间，新型癌症治疗药物的出现避免了约130万例癌症死亡案例。这些成就离不开癌症免疫治疗领域内持续的科研努力和药物开发的进步。
在过去数年中，肿瘤学领域取得了众多关键性发现。从2017年到2020年间，癌症免疫疗法的相关研发管线增加了233%。免疫疗法可大致分为五大类，适用于20种不同类型的癌症。每种癌症免疫疗法采取不同机制，其中一些策略旨在帮助免疫系统阻止或减缓癌细胞生长，另一些则旨在促进免疫系统消灭癌细胞或阻断癌症向其他部位的扩散。这些疗法既可以单独使用，也可以与其他癌症治疗手段结合，特别是针对那些具有特定遗传标记的患者，这些进展促成了癌症治疗范式的根本转变。1. 过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）过继性细胞疗法是通过对免疫细胞，如T细胞或自然杀伤（NK）细胞，进行工程化改良、增殖以加强其输入病患后抗肿瘤效力的一种癌症免疫疗法。此类疗法成功的关键之一，在于输注的免疫细胞能在患者体内对肿瘤细胞产生特异且有效的攻击。过继性细胞疗法已被证明在血液瘤病患中的缓解率可达80-90%，在转移性并具多重疗法抗性的黑色素瘤患者中亦有30%的缓解率。2. 免疫调节剂
免疫调节剂是一类能够调整人体免疫反应的药物疗法，根据其机制的不同，可分为增强型和抑制型两大类。增强型免疫调节剂旨在加强免疫系统的功能，以便更有效地消灭癌细胞。另一方面，抑制型免疫调节剂，通常被称为免疫抑制剂，旨在降低过度活跃的免疫反应，常用于治疗自身免疫性疾病及防止器官移植后的排斥反应。免疫调节剂包括了许多药物类型，它们以不同的方式增强或抑制免疫反应。这些药物类型包括细胞因子、检查点抑制剂、免疫佐剂、生物反应调节剂等。溶瘤病毒疗法利用天然或者经基因修饰的病毒来特异性地感染并裂解肿瘤细胞，这种治疗方法能选择性地杀死肿瘤细胞，同时促使肿瘤微环境炎症水平升高、提升免疫疗法的疗效。由于其独特的作用机制，溶瘤病毒疗法对健康细胞的杀伤力很小，故而治疗的耐受性良好。在临床试验中，溶瘤病毒与PD-L1抑制剂和化疗的组合疗法成功改善了“癌症之王”患者的临床结局——接受治疗后，晚期/转移性胰腺导管腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，几乎为历史对照试验中平均ORR（25%）的三倍。单克隆抗体可以模拟人体自然产生的抗体功能，协助免疫系统识别并标记病原体（如细菌和病毒），以便于清除。这些人工制造的抗体能够特异性地识别并结合到特定的分子靶标上，与自体产生的抗体在机制上相似。单克隆抗体的设计旨在特异性地与癌细胞上的特定标志物相结合，从而帮助免疫系统对抗癌症。某些单克隆抗体通过标记癌细胞使之更容易被免疫系统识别和清除。例如利妥昔单抗（rituximab），这是一种针对CD20蛋白的单克隆抗体，该蛋白在B细胞和某些癌细胞表面表达。通过与CD20结合，利妥昔单抗能够促使免疫系统识别并消灭CD20阳性细胞。此外，还有一些单克隆抗体能够促进T细胞与癌细胞的接触，增强免疫系统对癌细胞的杀伤能力。目前，已有多种单克隆抗体获得批准，用于治疗多种癌症类型。癌症疫苗是一种新兴的免疫治疗策略，旨在训练免疫系统识别并消灭癌细胞。这类疫苗大致分为两大类：预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗通过预防特定病毒感染来降低某些癌症的风险，鉴于某些病毒与多种癌症的发生直接相关，例如人类乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌及头颈癌的关联，以及乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌的相关性。针对HBV和HPV的疫苗的开发与广泛应用，已有效预防了与这些病毒相关癌症的发生。
与预防性疫苗不同，治疗性癌症疫苗的目标是治疗已存在的癌症。这类疫苗通过将免疫系统暴露于与特定癌症类型相关的分子来激发免疫反应，使免疫系统能够识别并消灭癌细胞。治疗性疫苗通常由特定癌症抗原和佐剂组成，后者作用于免疫系统以增强疫苗的效能。随着基因测序技术的发展，癌症疫苗的研发领域正迅速进步，科学家通过识别癌细胞中的DNA快速变异而产生的新异常蛋白质（即新抗原），为疫苗设计提供了新的靶点。这些新抗原的发现为开发治疗性癌症疫苗提供了新的方向，同时也推动了癌症治疗向个体化医疗的演进。
在过去四十年中，癌症免疫疗法领域经历了显著的发展和创新。以下是该领域关键里程碑的简要概述：1980年代初期：科学界开始探索T细胞和单克隆抗体在癌症治疗中的应用。在同一时期，T细胞受体（TCR）的功能被明确，这一发现为后续免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法以及治疗性癌症疫苗等领域的后续突破奠定了基础。1980年代中期：首个免疫检查点分子——CTLA-4的发现，为未来检查点抑制剂的研发奠定了重要基础。
1980年代后期：首次对能识别和杀死癌细胞的基因工程T细胞进行人体试验。这一重要进展为包括CAR-T细胞疗法在内的过继性细胞治疗策略的后续发展奠定了坚实的基础。1990年代初期：1991年，比利时的黑色素瘤研究人员发现了首个肿瘤特异性抗原——黑色素瘤抗原（MAGE）基因，开辟了利用肿瘤抗原刺激免疫系统来更好地对抗癌细胞的新途径。1992年，日本京都大学的研究人员发现了第二种免疫检查点蛋白——程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）。1990年代晚期：首批用于癌症的单克隆抗体——用于治疗非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗（1997年）和用于HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（trastuzumab，1998年）获得了美国FDA的批准；科学界发布了基因表达谱可用于区分癌症类型的证据（1999年）。2000年：作为首款免疫检查点抑制剂产品，CTLA-4靶向单克隆抗体伊匹木单抗（ipilimumab）进入了针对黑色素瘤患者的临床试验阶段。2001年：两项独立的体内研究表明，某些肿瘤细胞会被NK细胞破坏，NK细胞被证实可以杀死肿瘤细胞或感染病毒的细胞，为它们成为癌症免疫治疗策略的关键组成部分奠定了基础。2004年：包括治疗转移性结直肠癌的西妥昔单抗（cetuximab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）在内的更多单克隆抗体疗法获得FDA批准。
2008年：首个靶向PD-1的免疫检查点抑制剂进入1期试验阶段。2010年：FDA批准首个治疗性癌症疫苗sipuleucel-T上市，用于治疗前列腺癌。2011年：美国FDA批准首个针对CTLA-4蛋白的检查点抑制剂伊匹木单抗，用于治疗转移性黑色素瘤。2014年：美国FDA批准了两种免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab），这两种抑制剂都以PD-1蛋白为靶点。2015年：美国FDA批准首个溶瘤病毒疗法——talimogene laherparepvec，用于治疗转移性黑色素瘤。2016年：美国FDA批准第四种检查点抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）上市，该药物靶向PD-L1蛋白，用于治疗膀胱癌。
2017年：美国FDA批准首款CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel用于治疗某些类型的成人大B细胞淋巴瘤。同一年，FDA批准针对PD-1通路的第五种和第六种检查点抑制剂——用于治疗Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma）的阿维鲁单抗（avelumab）和用于治疗膀胱癌的度伐利尤单抗（durvalumab），两款单抗皆靶向PD-L1。2018年：FDA批准第二种CAR-T细胞疗法——axicabtagene ciloleucel用于治疗多种类型的成人大B细胞淋巴瘤患者，并批准第七种针对PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂西米普利单抗（cemiplimab）用于治疗皮肤鳞状细胞癌。2020年：FDA批准第三种CAR-T细胞疗法——brexucabtagene autoleucel用于治疗套细胞淋巴瘤患者。2021年：FDA批准了两款CAR-T细胞疗法——治疗大B细胞淋巴瘤的lisocabtagene maraleucel和治疗多发性骨髓瘤的idecabtagene vicleucel。同一年，美国FDA批准第八种检查点抑制剂多塔利单抗（dostarlimab）用于某些类型的子宫内膜癌患者。2022年：FDA批准第六种CAR-T细胞疗法——ciltacabtagene autoleucel，用于治疗多发性骨髓瘤。
2024年：FDA批准全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。
总言之，在过去四十年间，免疫疗法的突破性进展已经彻底改变了肿瘤学的治疗格局。从最初发现免疫检查点分子，到近期美国FDA批准的TIL疗法和溶瘤病毒等创新疗法，免疫疗法不仅挽救了众多生命，还为广大癌症患者带来了希望。这些疗法的个体化和靶向性，结合其增强机体免疫系统对抗癌细胞的能力，极大提高了患者的存活率和生活质量。回顾癌症免疫疗法的数十年历程，这些成就并非一蹴而就，期间经历了许多挑战和挫折。在成功应用于患者临床治疗的每种药物背后，都伴随着大量未能达到预期效果的实验性药物。尽管面临重重困难，生物医药领域的研究人员仍不懈努力，致力于为数以百万计的癌症患者及其家庭寻找新的治疗方案。展望未来，我们期待免疫疗法的持续研究与发展将继续为癌症治疗领域带来革命性的变革，为患者提供更多治疗选择。
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