近年来，双特异性抗体（bsAbs）在医药领域引起了广泛关注，特别是在癌症治疗方面，bsAbs取得了显著的进展，仅在2021年到2023年间就有9种bsAbs获批用于治疗癌症。其取得成功的关键，在于bsAbs可以同时利用多种作用机制，提供了超越传统单克隆抗体的治疗潜力。近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述文章，深度剖析了bsAbs的发展现状与未来前景。在今天的文章里，药明康德内容团队将与读者分享其中的精彩内容。
bsAbs具备两个不同的抗原结合域，能够同时与两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位结合。这种独特的结构使得bsAbs能够同时针对多个靶点或表位，激发一系列的生理或抗肿瘤反应，这些反应既可以是相互独立的，也可能是相互关联的。这类疗法类似于由两种单克隆抗体混合而成的“鸡尾酒”，但对药物开发人员来说，他们只需开发一种分子，而患者也可能只需接受一种治疗就能取得预期的疗效。更重要的是，bsAbs的协同作用可能会带来更加显著的治疗效果。截至2023年底，共有14种bsAbs获批上市，其中11种用于癌症治疗，3种用于其他非肿瘤性疾病。▲癌症领域已获批上市的双特异性抗体（药明康德内容团队制作，数据来源：参考资料[1]）据统计，目前有200多种bsAbs在超过300个临床试验中进行评估，其中约73%的试验针对实体瘤，另外27%旨在治疗血液恶性肿瘤。值得一提的是，目前大约有50%处于临床开发阶段的bsAbs已经进入了后期阶段（2期和3期）或者已经获得批准。从作用机制来看，治疗实体瘤的bsAbs主要为免疫调节剂，其中包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPIs，约45%）和双特异性T细胞接合剂（TCEs，约33%），其次是针对双重信号通路的bsAbs、免疫细胞接合剂（ICEs）和双特异性抗体偶联药物（ADCs）。而在治疗血液恶性肿瘤方面，TCEs占主导地位（约75%），其次是ICEs、双CPIs和自然杀伤细胞接合剂（NKCEs）。▲处于临床开发阶段的双特异性抗体在癌症治疗中的应用（图片来源：参考资料[1]）截至2023年底，众多针对癌症治疗的bsAbs正在进行关键的后期临床试验（2期、2/3期以及3期试验），这些bsAbs靶向多种不同的靶点并采用多样的作用机制。随着这些临床试验的深入，预计其中一些新药有望获得监管部门的批准，从而为癌症患者提供更多的治疗选择。接下来，我们将针对一些已提交监管申请的bsAbs疗法展开介绍。▲处于后期临床开发阶段的双特异性抗体（药明康德内容团队制作，数据来源：参考资料[1]）Odronextamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体，通过将表达CD3的T细胞募集到表达CD20的肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。2023年9月，美国FDA接受了再生元为odronextamab递交的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），FDA同时授予其优先审评资格。该BLA得到了1期临床试验和关键性2期临床试验（ELM-1和ELM-2）数据的支持。试验数据显示，在经前期大量治疗但未曾接受过CAR-T疗法的患者中，odronextamab治疗达到49%的客观缓解率（ORR），并有31%达成完全缓解（CR）。而在曾接受过CAR-T疗法的患者中，亦达到48%的ORR。此外，在临床1期的剂量扩增试验当中，可观察到32%的CR。Linvoseltamab是一种旨在将多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）与表达CD3的T细胞桥接，以促进T细胞活化和癌细胞杀伤的双特异性抗体。去年12月，再生元向美国FDA递交linvoseltamab的BLA申请，FDA授予了该疗法优先审评资格，用以治疗患有复发/难治性多发性骨髓瘤的成年患者，患者在接受至少三种既往疗法后发生疾病进展。该申请的PDUFA日期为2024年8月22日。这一申请的递交是基于关键性1/2期临床试验LINKER-MM1的结果。去年12月公布的试验结果显示，中位随访时间为11个月时，在1/2期临床试验（n=117）中接受剂量为200 mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率为71%，46%达到完全缓解或更佳。Tarlatamab是一款可同时结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的DLL3的双特异性抗体，使患者自身的T细胞与肿瘤细胞非常接近，从而导致免疫突触的形成和肿瘤细胞的裂解。FDA已于2023年12月接受了tarlatamab的BLA申请并授予优先审评资格，具体适应症为治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期小细胞肺癌（SCLC）成年患者。新闻稿指出，如果获得批准，tarlatamab将成为首款用于治疗实体肿瘤的双特异性T细胞接合剂疗法，PDUFA目标日期为2024年6月12日。该BLA是基于一项全球性2期临床试验DeLLphi-301的结果。试验结果显示，tarlatamab在铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC患者中具有持久的抗肿瘤活性。在中位随访期为10.6个月时，包含100例接受选定10 mg剂量tarlatamab治疗患者的意向治疗分析显示客观缓解率为40%（97.5% CI：29，52）。在对10 mg剂量tarlatamab治疗有应答的患者中，58%的患者在数据截止时至少维持6个月的缓解，55%的缓解仍在进行中。Zanidatamab（Zymeworks，Jazz Pharmaceuticals）Zanidatamab是一款靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位的双特异性抗体。Zanidatamab与HER2的结合可以阻断其信号传递、促进HER2自细胞表面移除，并已显示在几种表达HER2的癌症中具抗肿瘤活性，无论是作为单药还是与化疗或其他药物联合使用。这个月，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同向美国FDA滚动提交BLA，寻求加速批准zanidatamab上市，用以治疗经治、不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌（BTC）患者。新闻稿指出，如果获得批准，zanidatamab将成为FDA批准用于BTC治疗的首个HER2靶向药物。该BLA的申请主要包括HERIZON-BTC-01临床2b期试验的数据。截至2022年10月，来自该队列1的80名HER2阳性BTC患者的数据表明，独立中央审评（ICR）所评估的确认客观缓解率为41.3%（95% CI：30.4，52.8），而Kaplan-Meier曲线分析显示患者的中位缓解持续时间为12.9个月（95% CI：6.0-不可估计）。过往研究显示，BTC患者接受2线标准护理化疗的历史缓解率为5-15%。双特异性抗体技术自问世以来发展迅速，已在癌症治疗中确立了其关键作用。目前，研究者们正积极探索新的技术和应用领域，旨在克服现有bsAbs疗法的局限。在这个过程中，一些创新的bsAbs形式正在被开发，这些新型bsAbs具有推进癌症治疗新界限的巨大潜力。以下针对几类创新bsAbs药物形式展开介绍。▲双特异性抗体领域的新兴药物形式（图片来源：参考资料[1]）共刺激信号与双特异性T细胞接合剂（TCEs）的结合能够有效激活T细胞，这一过程既可以通过联合应用双特异性TCEs和共刺激bsAbs实现，也可通过在TCE中引入针对共刺激受体的第三个结合位点，从而创造出三特异性抗体来达成。目前，有2种三特异性TCEs正在临床试验中接受检验，分别是SAR443216和SAR442257。SAR443216是一款针对HER2、CD3及CD28的三特异性抗体，这款抗体能够激活原始CD4及CD8 T细胞，诱导T细胞增殖细胞因子和颗粒酶B的释放，以及介导针对HER2阳性肿瘤细胞的T细胞杀伤作用，包括那些HER2表达较低的细胞。另一种三特异性抗体SAR442257，其靶点为CD38（在多发性骨髓瘤中过表达）。该抗体不仅能与CD38结合，还能结合CD3受体，并且带有与共刺激受体CD28结合的蛋白域，激活CD28信号通路可以增强活化后T细胞的存活以及形成“T细胞记忆”。目前这两款疗法都处于1期临床开发阶段。其中一种前体药物在达到肿瘤部位时通过环境触发因子，如与肿瘤相关的蛋白酶，被选择性地激活转化为功能性bsAbs，展示出显著的肿瘤特异性。另一策略包括采用两种设计为在未组装状态下非活性的bsAbs，这些bsAbs仅在与肿瘤抗原结合并在原位完成组装后转变为活性状态。这种策略要求分子在未达到靶点之前防止任何预期外的组装行为发生。特别值得关注的是，最近研发的一种ATP依赖性开关被引入至抗4-1BB抗体的结合位点中，这一开关利用肿瘤中升高的ATP水平作为触发机制，旨在增强针对肿瘤的选择性并降低对非肿瘤组织的毒性作用。这种方法有望被推广应用于其他的靶点分子。最近，一种新兴概念被提出，即通过使用bsAbs靶向降解增殖相关蛋白，从而抑制其活性。这一策略借鉴了多特异性小分子蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）的原理，通过设计bsAbs以诱导癌症相关表面蛋白的内吞作用和随后的降解。这些bsAbs具备同时结合目标蛋白以及促进该蛋白内吞及降解的因子（例如E3泛素连接酶或转铁蛋白受体）的能力。这一技术目前仍处于早期开发阶段，目前还未有相关研究进入临床试验。另一新兴的bsAb研发策略强调在治疗部位产生和递送bsAbs。这一策略涉及使用脂质纳米粒子递送mRNA、溶瘤病毒或其他基因治疗方法（包括CAR-T细胞技术），以实现bsAb的局部化治疗。这种方法的优势在于能够提高治疗效果，同时减少全身性副作用。双特异性抗体在医药领域的又一应用是充当细胞因子模拟物或合成细胞因子激动剂。它们通过模仿IL-2、IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10等细胞因子的信号传导，有效触发相应的生物反应。这类抗体衍生的细胞因子模拟物在癌症免疫治疗中的潜在应用前景广阔。
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