近日，药明康德内容团队盘点了2024年3月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、免疫、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、心血管、传染病、罕见病等多个方向，有的是靶向不可成药的抑癌基因突变，有的是新发现的抑制胆固醇合成的激素，有的为溶酶体贮积症提供潜在的常规治疗方案，都具有潜在转化价值。 

在这篇文章中，我们优选6个值得关注的靶点做详细报道。

靶点：DCAF5

应用：靶向SMARCB1突变型癌症

期刊 / PMID：《自然》 / 38538798

发现：与原癌基因突变相比，抑癌基因的失活突变在癌症中更常见。但是，由于这类突变导致原本具有抑制肿瘤作用的蛋白质缺失，因而难以成为靶向治疗的对象。SMARCB1突变型癌症就是如此，这类高度致命的恶性肿瘤由SWI/SNF（也称为BAF）染色质重塑复合物的一个亚基失活所驱动。本论文的作者深入研究了SMARCB1突变的后果，发现DCAF5基因对SMARCB1突变型癌症的生存至关重要。DCAF5蛋白对SWI/SNF复合物起着质量监控作用，缺乏SMARCB1的情况下会促进未完全组装的SWI/SNF复合物的降解。而DCAF5蛋白缺失时，缺乏SMARCB1的SWI/SNF复合物可以重新积累，还能结合到靶向的基因位点，并且恢复SWI/SNF介导的基因表达到足以逆转癌症状态的水平。这意味着SMARCB1突变型癌症中，癌症形成不是由于SMARCB1功能的丧失，而是由于DCAF5介导的SWI/SNF复合物的降解。这些数据表明，靶向DCAF5可以有效地逆转SMARCB1缺失导致的癌变，有望为这类目前没有靶向药物的癌症带来全新机理的靶向药。

▲DCAF5有望成为一种新的肿瘤治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）

靶点：Cholesin

应用：抑制胆固醇合成的一种新激素

期刊 / PMID：《细胞》/ 38503280

发现：胆固醇的肠道吸收和肝脏合成之间的相互协调对于维持胆固醇稳态至关重要，然而科学家对这些过程的调控机制仍然知之甚少。在这篇论文里，作者识别了一种新激素cholesin，它能够抑制肝脏中的胆固醇合成，从而降低循环系统中的胆固醇水平。Cholesin由一个过去未知功能的基因编码（人类中为C7orf50；小鼠中为3110082I17Rik）。胆固醇被吸收时，肠道会分泌cholesin，后者可以结合到GPR146上，通过抑制PKA信号传导从而抑制SREBP2控制的肝脏胆固醇合成。该研究显示cholesin-GPR146通路介导了肠道胆固醇吸收时对肝脏胆固醇合成的抑制作用。而这种新发现的激素cholesin，也有望转化为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的新治疗方法。

▲Cholesin能够抑制肝脏中的胆固醇合成（图片来源：参考资料[2]）

靶点：Adropin

应用：组织纤维化的新治疗靶点

期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 38536934

发现：系统性硬化症通常表现为皮肤纤维化，目前尚无治愈方法。在这项研究中，研究人员确定了肽激素adropin是成纤维细胞活化的抑制剂，其活性在系统性硬化症患者中经常失调。研究人员发现使用具有生物活性的adropin 34-76号位氨基酸肽片段可以恢复adropin信号转导，进而抑制TGFβ诱导的人体皮肤成纤维细胞活化和纤维组织重塑。这在原代人体真皮成纤维细胞、三维全厚度皮肤模型、博来霉素诱导的肺纤维化和硬皮病性慢性移植物抗宿主病的小鼠模型以及精准切割人体皮肤片中均得到验证。这些发现意味着adropin可能是包括系统性硬化症在内的组织纤维化疾病的潜在治疗靶点。

▲Adropin 34-76肽片段治疗可缓解小鼠纤维化（图片来源：参考资料[3]）

靶点：APOBEC3C/APOBEC3D

应用：改善胰腺癌化疗药物疗效的靶点

期刊 / PMID：Nature Cancer / 38448522

发现：吉西他滨是DNA复制的高效抑制剂，是胰腺导管腺癌（PDAC）在内的多种癌症的主要治疗药物。然而，大多数肿瘤对吉西他滨疗法仍然具有抵抗性。为了探究癌细胞对吉西他滨的反应，研究人员在PDAC细胞中进行了CRISPR-Cas9化学遗传筛选，发现敲除胞嘧啶脱氨酶APOBEC3C和APOBEC3D基因可以选择性降低细胞健康水平。在吉西他滨治疗后，APOBEC3C和APOBEC3D通过在细胞核中催化胞嘧啶脱氨来促进DNA复制应激抵抗和细胞存活，以确保PDAC细胞中DNA复制叉的重启和修复。进一步研究表明APOBEC3C或APOBEC3D与吉西他滨之间的化学遗传相互作用在非转化（nontransformed）细胞中不存在，但在不同的PDAC细胞系、PDAC器官样体和PDAC异种移植模型中均得到验证。因此，该研究揭示了APOBEC3C和APOBEC3D在DNA复制应激抵抗中起作用，也是改善PDAC吉西他滨治疗的可行靶点。

图片来源：123RF

靶点：Bhlhe40/41

应用：阿尔茨海默病

期刊 / PMID：Nature Communications / 38448474

发现：阿尔茨海默病的风险等位基因和风险基因可能通过影响巨噬细胞（包括小胶质细胞）对脑等含脂质高的组织损伤的转录和细胞反应，从而改变疾病的易感性。老化和退行性脑部以及其他患有脂质丰富组织疾病的巨噬细胞亚群中的单细胞/单核RNA测序（sc/nRNA-seq）研究也发现了类似的转录激活状态。在本研究中，作者将这些小胶质细胞和外周巨噬细胞的亚群合称为DLAMs，利用来自健康和患有疾病的人类和小鼠脂质丰富组织的sc/nRNA-seq数据，重建基因调控网络，确定了11个DLAM反应的跨物种候选转录调控因子。而在诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞、THP-1巨噬细胞系以及小鼠小胶质细胞中，敲除或减少两种转录因子Bhlhe40/41，能导致DLAM细胞群中胆固醇清除和溶酶体处理相关的基因表达增加，增加胆固醇外流和储存，提升溶酶体质量和降解能力。这些发现为阿尔茨海默症和其他影响脂质丰富组织的疾病，提供了调节巨噬细胞/小胶质细胞功能的潜在药物靶点。

▲敲低Bhlhe40/41会增加人类THP1巨噬细胞中的脂质清除基因表达、胆固醇外排和脂滴含量（图片来源：参考资料[5]）

靶点：SNX8

应用：溶酶体贮积症的常规治疗靶点

期刊 / PMID：Nature Communications / 38519472

发现：溶酶体贮积症（Lysosomal Storage Disorders，LSDs）由溶酶体相关基因突变引起，共同的表型包括溶酶体增大和缺陷的溶酶体贮积。尽管已经有基因治疗和酶替代治疗的探索，但目前还没有有效的LSD常规治疗方法。当功能性溶酶体池减少时会出现溶酶体再形成，该过程中溶酶体脂质和蛋白质会被循环利用以恢复溶酶体功能。该研究里，作者发现SNX8蛋白能促进溶酶体管状化，这一过程对溶酶体的重塑至关重要。SNX8的缺失会导致人类细胞出现LSD的特征性表型。SNX8的过表达能够逆转细胞中的LSD特征，而利用AAV将SNX8递送到大脑也可以逆转小鼠模型的LSD表型。研究人员还通过筛选自然化合物库发现了三种包含elemicin在内的小分子能增强SNX8与溶酶体的结合，并在人类细胞和小鼠中逆转LSD表型。这些发现为治疗溶酶体贮积症提供了潜在的解决方案。

▲Elemicin可缓解小鼠神经系统LSD的表型（图片来源：参考资料[6]）

潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。