《Nature Medicine》重大突破：免疫疗法治愈了乳腺癌！

癌症免疫疗法让她“重生”

有人说，每个人的生命中都会有一场小雨，但52岁的Judy Perkins似乎遭遇了“雨季”。十几年前，她做了乳房切除术，并把所有的淋巴结都切除了。然而，2013年，她在同一侧乳房中再次感受到了肿块。这意味着，此时Perkins已是一名严重的癌症患者。

尽管接受了激素疗法和化疗，但到2015年，癌症还是扩散到了Perkins的胸部和肝脏。Perkins开始意识到，她即将离世。“我为我的家人感到难过，但我很感激我所拥有的生活。”她说。

Perkins不知道的是，正当她感到绝望时，她的“雨季”其实已经要结束了。这是因为，她参加了Steven A. Rosenberg博士（一位癌症免疫疗法先驱）领导的一项临床试验。

试验中，Rosenberg博士的团队找到了存在于Perkins体内的、能够识别癌细胞基因突变（突变是癌症的诱因，会导致细胞生长失控）的为数不多的免疫细胞，并将这些免疫细胞在体外扩增成了“一支抗癌大军”（约900亿个抗癌细胞），然后注射到Perkins的血液中。之后，这些免疫细胞联合起来，发挥抗癌作用。

Perkins说：“在我被注射这些细胞大概10天后，我已经能够感觉到肿瘤开始变软了。当时我就想，‘天哪，这真的管用’！”

Judy Perkins（图片来源：BBC）

不久后，Perkins的肿瘤就完全消失了。之后的两年半，她一直保持在无癌的状态（cancer free）。现在，她的生活被背包旅行和海上皮划艇所充实，她刚刚花了五周的时间环游美国佛罗里达州。

Rosenberg博士认为，先前给Perkins注射的免疫细胞大军现在依然在起作用。“这些活的细胞已成为Perkins的一部分。” 他说

图片来源：Nature Medicine（doi:10.1038/s41591-018-0040-8）

免疫疗法大牛——Steven A. Rosenberg

6月4日，这一振奋人心的案例以“Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer”为题发表在Nature Medicine杂志上。

具体来说，研究中，科学家们提出的新免疫疗法是一种修改版的过继细胞转移（adoptive cell transfer，ACT，通过向肿瘤患者回输在体外扩增或激活后具有抗肿瘤活性的免疫细胞以达到杀伤肿瘤目的的一种抗癌疗法，如TIL、TCR-T、CAR-T等）。

早在2002年，Rosenberg博士的研究小组就成功利用从患者肿瘤中提取出的T细胞（肿瘤浸润淋巴细胞，tumor infiltrating lymphocytes，TILs），经体外扩增回输到患者体内后治疗了转移性黑色素瘤。相关成果以“Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes”为题发表在Science杂志上。

图片来源：Cell Research

2006，他带领团队又在Science杂志上发表了另一项重要成果（论文：Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes）：首例成功的TCR工程淋巴细胞临床试验。

试验中，研究人员将表达T细胞受体（T-cell receptor，TCR）的“改造版”淋巴细胞通过静脉注射回输到患者体内（上图）。参与试验的17名转移性黑色素瘤患者中，有2人出现了抗肿瘤响应。虽然这离治愈还很遥远，也比TIL疗法响应率低，但却证明了基因工程外周血（peripheral blood）T细胞确实能够在晚期转移性癌症中发挥作用。

科学家们认为，ACT之所以在治疗黑色素瘤方面很有效，是因为这类癌症具有很高水平的体细胞突变或获得性突变（somatic, or acquired, mutations）。然而，对于一些常见上皮癌（epithelial cancers）或起源于器官内层的、突变水平较低的癌症（cancers that start in the lining of organs，如胃癌、食道癌、卵巢癌和乳腺癌）来说，这类疗法不太有效。

拯救Perkins的新疗法究竟是什么？

那么，究竟是怎样的新型过继T细胞疗法拯救了患乳腺癌的Perkins呢？

在一项正在进行的2期临床试验中，科学家们开发了一种新型的ACT——能够特异性靶向肿瘤细胞突变的TILs，以调查该疗法能否缩小患常见上皮癌的患者的肿瘤。与其他类型的ACT一样，被选中的TILs也需要在实验室中大量扩增，然后回输到患者（这些患者同时接受了其他治疗，以耗尽剩余的淋巴细胞）体内，以创建更强的抗肿瘤免疫反应。

Perkins参加的正是这项临床试验。先前，她接受了多种治疗但癌症依然没有停止进展。为了治疗她，研究人员对她的一个肿瘤和正常组织的DNA与RNA进行了测序，以观察哪些突变对她的癌症来说是独一无二的。最终，他们在她的肿瘤中鉴定出了62种不同的突变。

Adoptive T cell therapy successfully treats a metastatic hormone receptor–positive breast Cancer（图片来源：Nature Medicine）

接着，研究人员检测了来自Perkins的不同TILs，以期找到能够识别一种或多种肿瘤突变蛋白的TILs。最终，他们鉴定出了能够识别4种突变蛋白的 TILs，并将其在体外扩增后回输到Perkins体内。值得一提的是，Perkins还接受了检查点抑制剂pembrolizumab（一种PD-1抗体）的治疗，以防止肿瘤微环境中的某些因子会让回输到其体内的T细胞失活。

最终的治疗结果如前文所说，Perkins的所有癌症都消失了，并且22个月后癌症也没有“回来”（复发）。此外，用突变靶向型TIL（mutation-targeted TIL）治疗相同试验中患其他上皮癌（包括肝癌、结直肠癌）的患者，研究者们也看到了相似的结果。

Steven A. Rosenberg博士（图片来源：Wikipedia）

他说：“导致癌症的特有突变可能是治疗癌症的最佳靶点。”

为何意义重大？

作者们认为，在实体上皮肿瘤（solid epithelial tumors）患者中出现这样的结果很重要，因为ACT治疗这类癌症并不像在其他突变较多的癌症中那样成功。

Rosenberg博士说：“尽管该研究目前还处于实验阶段，但由于这一新免疫疗法依赖于突变，而不是癌症类型，因此，从某种意义上说，我们或许可以借此来治疗多种类型的癌症。”

NCI癌症研究中心主任Tom Misteli博士则表示：“这一病例报告再次证明了癌症免疫疗法的威力。如果能够在更大的研究中得以证实，将进一步扩大T细胞疗法能够治疗的癌症范围。”

Breast Cancer Now的研究主任Simon Vincent博士评论这项研究是“世界级的”（world class）。他告诉BBC：“我们认为，这是一项令人瞩目的成果。这也是第一次看到这种类型的免疫疗法在最常见的乳腺癌中奏效！尽管还需要大量的工作进一步验证其有效性和安全性，但却可能会为大量的癌症患者带来全新的疗法。”

参考资料：

New approach to immunotherapy leads to complete response in breast cancer patient

“大神”Carl June深度长文：癌症免疫疗法，未来必定光明！

Groundbreaking treatment saves life of woman dying from breast cancer

'Remarkable' therapy beats terminal breast cancer

原文：Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer 

DOI号：10.1038/s41591-018-0040-8