《Nature》重大进展 ：首次开发出人脑肿瘤类器官模型

脑肿瘤是最致命和最具破坏性的癌症之一， 它们的研究受到遗传异质性和可用实验室模型不完整性的限制。 三维类器官培养模型为人类疾病的建模提供了创新的可能性。2018年7月23日，奥地利科学院分子生物技术研究所Jürgen A. Knoblich研究组在Nature Method在线发表题为“Genetically engineered cerebral organoids model brain tumor formation”的研究论文，该论文首次建立了能够模拟人脑肿瘤发生的类器官模型。这种模型为人脑肿瘤研究和抗癌药物筛选提供新的平台。

脑肿瘤是最富有侵略性，存活率最低的人类肿瘤类型。也是导致儿童和青少年死亡的最主要肿瘤类型。其中，胶质母细胞瘤是所有原发性脑肿瘤中恶性程度最高的，它是由胶质细胞过度增殖导致的。一般情况下，作为中枢神经系统中数量最多的细胞，胶质细胞在人脑中起到对神经元的支持与保护作用。在颅内，胶质母细胞瘤常常会形成触手一样的结构深入脑组织，使得其很难被手术清除干净。同时，胶质母细胞瘤还会生成新的血管，使得癌细胞更容易生长并扩散转移。随着每一次细胞分裂，累积的突变使得癌细胞的抗药性也逐渐累积。

形象的卡通图（来源IMBA）

由于人脑的复杂构成，在过去，科学家们很难找到合适的模型来对脑肿瘤进行模拟。而类器官技术的崛起，改变了这一现状。 “类器官”是一类由实验室体外培养生成的，具有一定生物器官形态的模型。早在2013，来自奥地利科学院分子生物技术研究所的Jürgen Knoblich团队世界上运用hESC和hiPSC，首次建立了人脑类器官模型，并应用于人脑发育过程和神经疾病分子机制的研究。此成果发表于《自然》杂志，并被《科学》杂志选为2013年十大科研发现之一。

最近，这个科研团队又成功地在培养皿中建立了脑肿瘤类器官模型。此模型的建立具有十分重要的创新意性，首先，他使得研究者可以在体外“再现”脑肿瘤的发生过程，从肿瘤发生的最原始阶段开展研究。这项研究发表在最新一期的 《自然，方法学》 （Nature Methods）杂志上。此模型在培养皿中忠实的再现了人脑的复杂结构，比如细胞类型的多样性，发育的阶段性等。因此，此模型为科研人员了解肿瘤的发病过程，检测抗癌疗法提供了很好的操作平台。

该研究的第一作者，来自奥地利科学院分子生物技术研究所的边杉博士介绍说，人类癌症组研究计划发现了许多的致癌基因。此人脑肿瘤模型首次为体外快速筛查这些致癌基因的生物学功能提供了平台。通过基因组编辑技术，我们将许多临床发现的致癌突变引入人脑类器官模型内的一小部分细胞中，并借此模拟原发性脑肿瘤的发生、发展过程。

近年来，随着癌症基因组学研究的不断深入，人们从病人癌组织样本中检测出了大量的突变。这些基因突变可能是由DNA复制过程中的错误引入的，也可能是被环境致癌因子所诱导得到的。这些突变致使正常细胞癌化、增值分裂失去控制、过量增殖。癌化了的细胞随着每一次分裂，都有可能产生更多新的突变，使得癌组织成为一座异质性极高的迷宫。该肿瘤模型的建立，使得科学家们可以对那些致癌突变进行功能分析，筛查癌症发病的“驱动基因”，筛查癌症抗药基因。

在此项研究中，科学家运用类器官肿瘤模型筛查了18个单基因突变和15种突变组合，这些突变被认为对脑肿瘤发生至关重要。其中MYC单基因过表达和另外三种突变组合，可以在人脑类器官中诱发癌变。

另外，理论上来说，能够减少类器官上肿瘤区域的药物也可以作为临床肿瘤治疗的潜在药物。为了验证这一想法，研究者将目前广泛运用于临床治疗的抗癌药物阿法替尼（Afatinib）加入了肿瘤类器官的培养基中。观察发现，药物作用40天后，两类突变组合的肿瘤细胞数目明显减少，第三类突变组合与MYC突变组则没有改变。研究者分析认为，阿法替尼在人体内主要靶向作用于表皮生长因子（EGFR），而EGFR恰恰又在以上两个肿瘤细胞数量减少的突变组合的类器官中呈现高表达，所以，肿瘤细胞数的减少很可能是因为EGFR受到了抑制。

该研究的通讯作者 Knoblich指出：“这些结果显示，我们的人脑肿瘤类器官模型能够为肿瘤研究和人类健康事业发挥重要作用。目前，我们还可以直接从脑肿瘤患者身上提取干细胞，制作类器官模型，并用于临床药物筛选。下一步，我们将于临床医师紧密合作，发挥类器官在转化医学中的作用”

原文链接：Genetically engineered cerebral organoids model brain tumor formation

图片来源链接：https://www.imba.oeaw.ac.at/about-imba/information-material-download/

一作介绍

边杉，本科及硕士毕业于中国药科大学。于德国弗莱堡大学，德国科学院院士Melitta Schachner实验室获得博士学位。2010年到2013年于美国康奈尔威尔医学院进行博士后研究。2014年加入奥地利科学院分子生物技术研究所，欧洲科学院院士Juergen Knoblich 团队。

边杉博士长期从事神经发育，神经再生，和神经系统疾病的研究，已在Nature Methods、Cell Research、EMBO Journal、Cell Reports、Journal of Cell Science等杂志发表SCI文章近20篇。