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Nature子刊:筛选激酶复合物文库 发现新型Wnt抑制剂

大肠癌是导致癌症死亡的主要原因,每年导致全球约700000人死亡。超过90%的大肠癌在Wnt信号组件基因中携带体细胞突变,如腺瘤结肠息肉(APC)抑癌基因,从而导致Wnt信号的组成性激活。

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大肠癌是导致癌症死亡的主要原因,每年导致全球约700000人死亡。超过90%的大肠癌在Wnt信号组件基因中携带体细胞突变,如腺瘤结肠息肉(APC)抑癌基因,从而导致Wnt信号的组成性激活。这反过来又造成CSCs的产生,它们通常可对常规化疗产生耐药性。因此,阻断Wnt信号的治疗药物,有可能根除癌症干细胞,并治愈疾病。然而,尽管有丰富的资料数据,并对相关研究和研发有大量投资,但目前却没有Wnt抑制药物被纳入临床实践。

来自NCC,日本理化学研究所等处的研究人员发表了题为“TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness”的文章,开发了一个新的小分子Wnt抑制剂,命名为NCB-0846。Wnt信号是癌症干细胞(CSC)发展的一条关键的通路。该抑制剂可为药物难治性大肠癌患者,提供一种新的治疗方案。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

之前,这一研究组成员研究了T细胞因子4(TCF4)和β-catenin转录复合物的组件,并将Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶(TNIK)确定为TCF4/β-连环蛋白复合物的一个重要调控元件。TNIK在通路的最下游部分调节着Wnt信号,据预计,即使在携带APC基因突变的大肠癌细胞中,其药理抑制也能阻断这个信号。

在此基础上,他们筛选了一个激酶复合物文库,随后进行了先导物优化,从而导致了NCB-0846的发现,它可以抑制IC50值为21纳米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人员进行的X射线晶体结构分析发现,NCB-0846可结合一个无效构象的TNIK,这对于Wnt抑制可能是必不可少的。

NCB-0846是口服给药,可抑制患者来源的大肠癌异种移植物的生长。NCB-0846可抑制大肠癌细胞的各种CSC活性,以及它们的CSC标志物的表达。

NCC研究院化疗和临床研究部主任Tesshi Yamada博士说:“NCB-0846这些有前途的临床前数据让我们很受鼓舞,特别是考虑到目前靶定这条途径的困难,我们希望不久在NCC医院进行临床试验。”NCB-0846目前处于临床前发展阶段,旨在研究性新药(IND)申报。


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来源:生物通

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